[發明專利]一種2?(4?溴甲基)苯基丙酸的制備方法

在審

• 申請號: 201710669386.9
• 申請日: 2017-08-08
• 公開（公告）號: CN107501077A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 任峰波;舒衛進;呂新偉
• 申請（專利權）人: 杭州樂敦科技有限公司;山東昌邑家園化工有限公司
• 主分類號: C07C51/377
• 分類號: C07C51/377;C07C51/363;C07C57/58
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙)33216
• 代理人: 張勛斌

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域。具體而言，涉及一種2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制備方法。

背景技術

2-(4-溴甲基)苯基丙酸(2-(4-(bromomethyl)phenyl)propanoic acid)，分子量為243.1，是合成洛索洛芬鈉的關鍵中間體。洛索洛芬鈉是日本三共株式會社首先研制，現在日本為非甾體抗炎藥中銷量第一的品種，已被日本藥局方收載，中國已進口。該品已列入國家九五和2010年新品開發推薦試制品種之一。

現有的合成2-(4-溴甲基)苯基丙酸的路線普遍存在著原料來源困難，生產工藝復雜，副產物較多、收率低等缺點。近年來，國內已有多篇相關的研究報道和綜述，雖然對合成工藝進行了深入的探究，但是并沒有取得實質性的進展。2-(4-溴甲基)苯基丙酸作為一種重要的有機合成中間體，隨著社會的進步它的需求仍在急劇的增加。但是由于2-苯基丙酸溴甲基化反應的自身特點：反應復雜、反應產物多樣、污染較多(酸性有機廢水)。

從目前報道的國內外文獻看，2-(4-溴甲基)苯基丙酸主要是通過在芳環上引入丙酸基，再溴甲基化進行合成，主要有以下幾種方法：

(1)以苯乙腈為原料，通過甲基化反應，制備2-甲基芳基乙腈，水解得到芳基異丙酸，再通過溴甲基化反應制備。

此路線第一步直接甲基化，收率不高，有二甲基化副產物，產品純度不高。溴甲基化反應有鄰位副產物，總收率較低。

(2)通過鹵代芳烴與帶有異丙酸的碳負離子反應制得：

此路線收率低，只有30％多。第一步反應用到NaH，有很大的安全風險。最后一步溴代反應，有二溴代雜質生成。

(3)以苯乙酮為原料，經過氫化、氯代、氰化、水解、溴代等反應制備：

此路線第一步用到高壓氫化，成本較高。第三步劇毒品NaCN，有很大的安全風險。最后一步溴代反應，有二溴代雜質生成。

因此，關于2-(4-溴甲基)苯基丙酸化合物的制備方法尚存在一定的不足，開發其新的制備方法具有重要的現實意義。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制備方法，該方法操作簡便、反應的收率，并且對環境友好，適合工業化生產。

發明人提供如下的技術方案：

本發明所述的2-(4-溴甲基)苯基丙酸的結構式如式V所示，它由式I化合物(4-甲基苯乙烯)與鹵代氫反應得到式II化合物，式II化合物通過格氏反應及羧基化反應得式Ⅳ化合物，再經過溴代反應制得式V化合物(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，副產物式Ⅵ化合物通過脫溴反應制得式V化合物(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)。具體反應路線如下所示：

X＝Cl,Br

一種2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制備方法，所述的制備方法包括：

(1)式Ⅰ化合物與氫鹵酸反應，得到式Ⅱ化合物：

X＝Cl、Br

(2)式Ⅱ化合物通過格氏反應，得到式Ⅲ化合物，Ⅲ化合物通過插羰基反應，得到式Ⅳ化合物：

X＝Cl、Br

(3)式Ⅳ化合物通過溴代反應，得到溴代產物，經過分離得到式Ⅴ化合物和溴代混合物；

所述的溴代混合物包含式Ⅴ化合物和副產物Ⅵ：

(4)式Ⅵ化合物通過脫溴反應，得到式Ⅴ化合物：

本發明人發現，采用式Ⅰ化合物4-甲基苯乙烯為起始原料與鹵代酸反應，得到式Ⅱ化合物，收率高達90％以上。得到的式Ⅱ化合物經過格氏反應和羧基化反應得到2-(4-甲基)苯基丙酸(式Ⅳ化合物)，兩步反應收率高達85％以上。2-(4-甲基)苯基丙酸(式Ⅳ化合物)通過溴代反應得到2-(4-溴甲基)苯基丙酸和二溴代副產物(式Ⅵ化合物)，經簡單的重結晶后得到液相色譜純度高達98.5％以上的2-(4-溴甲基)苯基丙酸，收率60％以上。二溴代副產物(式Ⅵ化合物)通過脫去一分子溴，得到2-(4-溴甲基)苯基丙酸粗品經簡單的重結晶后得到液相色譜純度高達98.5％以上，收率85％以上。折算回收的二溴代物轉化為產物，從2-(4-甲基)苯基丙酸(式Ⅳ化合物)到產物2-(4-溴甲基)苯基，收率高達85％以上。