[發明專利]可與CD123結合的核酸適配體及其靶向載藥系統的構建與應用

有效

• 申請號: 201710669147.3
• 申請日: 2017-08-08
• 公開（公告）號: CN107326028B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 張李鈺;李安茂;張艷敏;武海濱;楊穎;李俏;王猛
• 申請（專利權）人: 西安市兒童醫院
• 主分類號: C12N15/115
• 分類號: C12N15/115;A61K47/54;A61K31/704;A61P35/02
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙) 11265
• 代理人: 倪鉅芳

本發明涉及醫學領域，具體涉及一種可與CD123結合的核酸適配體及其靶向載藥系統的構建與應用。該可與CD123結合的核酸適配體命名為ZW25，其序列如SEQ ID No.1所示5’?TGCGTGTGTAGTGTGTCTGGGCTACATCGATGAGCTGCCTAGGGTCCCTCTTAGGGATTTGGGCGG?3’。本發明可以在體外大量、快速合成，制備方法簡單，易于修飾，易于攜帶載體藥物，穩定性優于抗體，利于儲存，容易穿透腫瘤組織，免疫原性低等優點。

技術領域

本發明涉及醫學領域，具體涉及一種可與CD123結合的核酸適配體及其靶向載藥系統的構建與應用。

背景技術

兒童急性白血病是小兒惡性腫瘤中最常見的一種，為兒童因疾病原因死亡的首要病種，可分為急性淋巴白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)。目前兒童AML只有約45％的患兒獲得長期無病生存，與ALL相比預后差。化療及造血干細胞移植等治療后的復發是現代醫學治療AML面臨的難點。研究提示，白血病干細胞(LSCs)是導致復發的重要原因。LSCs可自我復制更新，常規化療藥物對其無效，故AML治療后患者體內殘留的LSCs成為了復發的主要原因。針對LSCs的治療方法亟需改進。靶向治療是非常有前景的新型治療手段，開發特異靶向殺傷LSCs的治療策略十分必要，可為AML患兒提供更有效的治療。CD123分子是特異高表達于LSCs的腫瘤標志物，可為LSCs靶向治療靶點。核酸適配體(Aptamer)是一類具有應用前景的靶向小分子，由短鏈核酸分子構成，可形成復雜的三維結構，以高特異性和高親和力與靶標分子結合，與抗體相比具有免疫原性低、成本低、易合成、易修飾、易穿透腫瘤組織等諸多優勢，因而可充當性能優良的腫瘤靶向分子。目前國內外尚未有 CD123核酸適配體的報道。本項目擬篩選首個CD123核酸適配體，以期為AML 治療提供新的思路。

發明內容

為了克服上述不足，本發明的目的是：一種可與CD123結合的核酸適配體及其靶向載藥系統的構建與應用，本發明可以在體外大量、快速合成，制備方法簡單，易于修飾，易于攜帶載體藥物，穩定性優于抗體，利于儲存，容易穿透腫瘤組織，免疫原性低等優點。

本發明的目的是通過以下措施來實現的：可與CD123結合的核酸適配體，其特征是：該可與CD123結合的核酸適配體命名為ZW25，其序列如SEQ ID No.1 所示：

5’-TGCGTGTGTAGTGTGTCTGGGCTACATCGATGAGCTGCCTAGGGTCCCTCTTAGGGATTTGGGCGG-3’。

所述可與CD123結合的核酸適配體自身連接藥物或連接載藥顆粒。

所述載藥顆粒為載藥納米顆粒。

所述可與CD123結合的核酸適配體的靶標是CD123陽性細胞表面膜蛋白。

所述的可與CD123結合的核酸適配體介導的靶向載藥系統的構建，其特征是：以ZW25起始的，由兩種富含胞嘧啶和鳥嘌呤的探針P1和P2通過堿基配對形成長鏈，所形成的長鏈中嵌入阿霉素Doxycycline形成可與CD123結合的核酸適配體介導的靶向載藥系統TDT。

所述的可與CD123結合的核酸適配體在制備抑制腫瘤細胞增殖的藥物中的應用。

所述腫瘤細胞是白血病干細胞。

本發明的優點：本發明的核酸適配體是一種新型的靶向小分子，與抗體相比具有優越的優勢。本發明的核酸適配體，可以與CD123以高親和力、高特異性結合，同時，由于其化學基礎為核酸分子，因此，易修飾并連接載藥顆粒，而并不影響其空間結構與功能，從而達到靶向遞呈藥物的目的。本發明通過SELEX技術篩選到首個可與CD123結合的核酸適配體，該核酸適配體可與CD123以高特異、高親和地結合，因此，可以作為腫瘤靶向治療的靶向小分子，為LSCs的治療提供應用前景。