[發明專利]高穩定性枸緣酸鉍雷尼替丁的合成新方法

有效

• 申請號: 201710656978.7
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN107501216B
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發明（設計）人: 王多平;衛耿虎;史加桂;楊宇
• 申請（專利權）人: 江蘇漢斯通藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/52
• 分類號: C07D307/52;C07C51/41;C07C59/265
• 代理公司: 蘇州誠逸知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32313
• 代理人: 高娟

本發明公開了一種高穩定性枸緣酸鉍雷尼替丁的合成新方法，包括如下步驟：（1）制備原料溶液；（2）反應制備雷尼替丁；（3）雷尼替丁純化；（4）成鹽反應；（5）脫色除菌；（6）制備枸緣酸鉍雷尼替丁成品。本發明一種高穩定性枸緣酸鉍雷尼替丁的合成新方法，通過合理的工藝設計，提高了雷尼替丁的質量和穩定性，從而提高了枸緣酸鉍雷尼替丁的藥理性能和穩定性；本發明的合成方法，原料成本低，合成工藝條件溫和，可控性高，產品收率高，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種高穩定性枸緣酸鉍雷尼替丁的合成新方法。

背景技術

枸櫞酸鉍雷尼替丁也被稱為雷尼替丁枸櫞酸鉍，其英文名稱為：RenitidineBismuchCitrate( 英文縮寫為：RBC) ；化學名稱為：N-[2-[5-[( 二甲氨基) 甲基]-2- 呋喃基甲基硫代] 乙基]-N- 甲基-2- 硝基-1，1- 乙烯二胺2- 羥基-1，2，3- 丙三羥酸鉍鹽( 絡合物) ；其結構式為：

RBC 在醫療臨床使用已有將近二十余年的歷史，它是由英國GLAXO( 格蘭素) 公司率先開發成功的用于對諸如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食管潰瘍等的治療藥物，能夠有效地抑制胃蛋白同工酶，兼有雷尼替丁抑制酸分泌和鉍鹽保護胃粘膜抗幽門螺旋桿菌的雙重作用，療效顯著優于鹽酸雷尼替丁和各種鉍鹽，據相關資料統計，及至目前，全球已達75 個國家使用。

現有枸緣酸鉍雷尼替丁大都由雷尼替丁和枸緣酸鉍反應得到。現有合成方法大都存在制備成本高，三廢處理困難，污染環境等缺陷，而且由于雷尼替丁本身物化方面的因素，使得其穩定性存在一些問題，產品批次的穩定性方面存在差距，從而影響枸緣酸鉍雷尼替丁的質量及藥性。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種高穩定性枸緣酸鉍雷尼替丁的合成新方法。

為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：提供一種高穩定性枸緣酸鉍雷尼替丁的合成新方法，包括如下步驟：

（1）制備原料溶液：將2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺分別與純化水配置成相同摩爾濃度的水溶液；

（2）反應制備雷尼替丁：攪拌狀態下，將步驟（1）中制備的兩種溶液以相同的體積滴加混合，滴畢，在真空加熱條件下使之反應，反應結束后，降低反應液溫度并恒溫攪拌一段時間，結晶充分析出，過濾得到粗品雷尼替丁；

（3）雷尼替丁純化：將步驟（2）中得到的粗品雷尼替丁溶于過量的甲基異丁基銅溶劑中，真空條件下，蒸餾共沸脫水至不再有水餾出，然后加入0.5～1g活性炭脫色，抽濾，濾液在攪拌、低溫、真空條件下結晶析出，抽濾、干燥得到白色雷尼替丁固體；

（4）成鹽反應：向反應容器中加入枸緣酸鉍和純化水，70～80℃下攪拌得到混合溶液，加入碳酸氫鈉溶液調節pH值至堿性，然后分批加入步驟（3）中得到的雷尼替丁固體，加熱攪拌使之反應，得到枸緣酸鉍雷尼替丁溶液；

（5）脫色除菌：向步驟（4）中得到的反應溶液中加入藥用活性炭，攪拌脫色后，依次經脫碳過濾器、精密過濾器、除菌過濾器和納濾膜過濾器進行過濾除菌，得到凈化的溶液；

（6）制備枸緣酸鉍雷尼替丁成品：向步驟（5）所得的溶液中加入一定量的無水異丙酮，攪拌均勻后，低溫靜置結晶，結晶充分后甩濾，濾餅用少量無水異丙酮洗滌、甩干、真空干燥、粉碎，得到枸緣酸鉍雷尼替丁成品。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（1）中，所述2-[[[5-( 二甲氨基) 甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺水溶液和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺水溶液的摩爾體積濃度均為3.5～4.0mol/L。