[發(fā)明專利]一種控釋藥物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710656340.3
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN107441055A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設計）人: 賀敦偉;張志宏;于風平;王國驊;李美晨
• 申請（專利權）人: 山東則正醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/52;A61K31/522;A61K31/4422
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業(yè))37240
• 代理人: 李茜

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種控釋藥物及其制備方法，尤其涉及使用該方法制備的茶堿控釋片及硝苯地平控釋片。

背景技術

普通制劑一般需每天多次給藥，因此常會造成漏服藥現(xiàn)象，一些患者甚至還會擅自改變給藥方案，從而達不到預期的治療目的。而控釋制劑的載藥量高于傳統(tǒng)劑型藥物的單劑量，且能在較長時間內(nèi)保持有效的血藥濃度，因此為了達到方便用藥、提高患者的順應性，開發(fā)每日一至兩次給藥的控釋品種是今后的重要趨勢。特別適用于長期服藥的慢性病患者，如心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等。控釋制劑已經(jīng)在醫(yī)療保健科學領域中得到了重大發(fā)展。此類制劑方便給藥，可提高患者的順應性，如減少用藥次數(shù)，隨著控釋制劑給藥頻率的降低，患者漏藥的現(xiàn)象很少發(fā)生，同時也方便了患者的白天和夜間用藥。普通藥物制劑血藥濃度處于“波谷”時很可能低于治療濃度而不能發(fā)揮療效。控釋制劑在一定程度上避免了“峰谷現(xiàn)象”，使人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，保證藥物的治療效果，使療效-劑量最佳化，且與普通制劑相比，藥物控釋制劑在吸收部位滯留的時間較長，吸收較為完全，因此具有較高的生物利用度，從而起到增加藥物療效的作用。本發(fā)明提供了一種基于熱熔擠出及膜控技術相組合而制備控釋制劑的方法。

熱熔擠出技術（HME）是一種新型的藥物制劑技術,該技術將2種及2種以上的物料加入到逐段控溫的機筒中，機筒內(nèi)設置螺旋元桿，螺旋元桿從加料部位到機頭順次執(zhí)行不同的單元操作。物料在螺桿的推進下前移，在一定的區(qū)段熔融或軟化，熔體在剪切元件、混合元件的作用下混合均勻，最后以一定的壓力、速度和形狀從機頭口模擠出。因此，該技術實現(xiàn)了在一臺設備上混合、熔融和成型制品,具有工序少、能耗小、成本低、產(chǎn)率高、連續(xù)化、可封閉式生產(chǎn)的特點，在制備緩釋和速釋固體分散體制劑方面存在獨特的優(yōu)勢，如對環(huán)境友好、不存在有機溶劑殘留、藥物適用范圍寬、藥物體系受熱時間短、可達到高度分散等優(yōu)勢。該技術在提高難溶性藥物溶出度、掩蓋藥物異味、增強藥物穩(wěn)定性和維持藥物釋放等方面具有突出優(yōu)勢，并有良好的重現(xiàn)性、極高的生產(chǎn)效率和在線監(jiān)測。因此，近年來被廣泛應用于藥劑研究開發(fā)中，制備各種不同類型的制劑,如緩釋制劑、胃腸定位釋放制劑和經(jīng)皮給藥制劑等。

膜控制釋放系統(tǒng)是由被釋放物質(zhì)（通常稱生物活性制劑）和高分子基材組成，通過改變活性制劑和基材的組成方式可獲得理想的控制釋放效果。膜控釋制劑系指將一種或多種包衣材料對片劑的顆粒、片劑表面、膠囊的顆粒或小丸進行包衣處理，以控制藥物的溶出和擴散而制成控制藥物釋放速率的控釋制劑。包衣制劑多指包衣片劑與包衣小丸劑，將包衣顆粒及包衣小丸填充于空心膠囊中制成膠囊劑，亦屬膜控釋制劑。

茶堿是甲基嘌呤類藥物，具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用。主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。茶堿首先從茶葉中提取出來，1902年，茶堿作為利尿劑首次在臨床上使用，20年后首次用于哮喘病的治療。20世紀70年代被制成糖漿劑，茶堿緩釋片由默克（先靈葆雅）研發(fā)，并與1979年在美國上市，商品名為Theo-Dur，并授權輝瑞聯(lián)合銷售，商品名為Sustaire。當前在市場上銷售的茶堿制劑主要為100mg規(guī)格的緩釋片劑。

硝苯地平是第一代鈣拮抗劑，為抗高血壓、防治心絞痛藥物，是20世紀80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點是：起效快，峰/谷比值高，導致了神經(jīng)體液活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。硝苯地平在價格上也占據(jù)了強有力的優(yōu)勢，但藥效時間短，血壓波動大，尚有負性肌力和負性傳導作用，增加冠心病患者的死亡率。心動過速是硝苯地平的眾所周知的副作用，當以控釋劑型給予該藥物時，這種副作用可以得到顯著控制。因此本發(fā)明的另一個目的是制備一種硝苯地平控釋制劑，使人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，保證藥物的治療效果，同時減輕藥物的副作用。