[發明專利]一種光響應性氧化硅納米載體及其制備方法

有效

• 申請號: 201710655234.3
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN107569682B
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 劉景豐;劉小龍;林心怡;曾永毅
• 申請（專利權）人: 福建醫科大學孟超肝膽醫院（福州市傳染病醫院）
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/04;A61K47/32;A61K45/06;A61P35/00;C07D311/16;C01B33/18;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 冷紅梅

本發明屬于非病毒基因載體及藥物/光敏劑載體技術領域，具體涉及以氧化硅納米顆粒為基質，利用表面修飾功能化氧化硅納米顆粒，引入具有紫外/近紅外光響應的光敏基團，以原子轉移自由基聚合(ATRP)法構建的多功能納米載體及其制備方法。該多功能納米載體在HepG2、COS7、293、C6、Hela等細胞中具有高于國際“金標”PEI的轉染效率，并且具有光響應釋放基因的性能。在光刺激下，氧化硅納米顆粒表面光敏基團光解使陽離子脫落從而釋放基因，可大大提高基因轉染效率。此外，介孔氧化硅納米顆粒的多孔結構可以裝載多種不同藥物或光敏劑分子，為新型光響應性納米載體的開發打下了良好的實驗基礎。本方法使用方法簡單，具有商業化潛力。

(一)技術領域

本發明屬于非病毒基因載體及藥物/光敏劑載體技術領域，具體涉及以氧化硅納米顆粒為基質，利用表面修飾功能化氧化硅納米顆粒，引入具有紫外/近紅外光響應的光敏基團，以原子轉移自由基聚合(ATRP)法構建的多功能納米載體及其制備方法。

(二)背景技術

近年來，惡性腫瘤成為威脅人類生命健康的主要殺手，惡性腫瘤的治療已經成為亟待解決的世界性難題，具有極其重要的戰略意義。目前臨床上常用的腫瘤治療方法由于受到多種不良因素的影響，如手術治療后再復發、放療和化療的毒副作用強等，腫瘤治療效果急需提高。隨著生物醫學納米技術的不斷成熟，高療效、少副作用的特異性癌癥治療新載體成為一大研究熱點，其中，化療與基因治療結合、基因與光動力治療結合的協同抗癌體系，有望在癌癥治療方面取得新的突破。

傳統化學療法是將藥物經血管帶到全身，所用的抗癌藥物通常具有較大的毒性，殺死癌細胞的同時對正常細胞也會造成損傷，極大地影響了化療的治療效果。提高化療效果的關鍵是如何提高藥物的靶向性和降低藥物的毒副作用。通過載體包裹抗腫瘤藥物，能夠減少體內酶對抗腫瘤藥物的破壞與降解從而提高了藥物在體內的穩定性。同時包裹在載體內的抗腫瘤藥物通過緩釋過程能夠在較長時間內保持有效的血液濃度，延長藥物的作用時間，提高抗腫瘤藥物的利用率，降低藥物使用的頻率。

光動力療法(PDT)是近30年興起并不斷發展的腫瘤治療技術，其過程是光敏劑(PS)經特定波長的光照激發，釋放自身能量傳遞給周邊的氧，從而獲得具有毒性的單線態氧等自由基(ROS)，誘導細胞凋亡殺死腫瘤細胞，以此達到治療目的。與傳統的化學治療及放射治療相比，PDT依賴光刺激和PS調控，ROS的產生是通過控制特定波長的光集中照射腫瘤組織中富集的PS，因此其具有選擇性和特異性高、對正常組織毒性低、可重復治療等優點。雖然，PDT治療被認為是一種新型的癌癥治療手段，但由于光敏劑分子親水性差、容易聚集，缺乏腫瘤靶向性，以及治療過程中腫瘤微環境的加劇缺氧和自適應免疫逃避機制等，限制了其在生物醫學方面的應用。隨著納米材料的發展，為光敏分子提供功能性載體，對光敏劑進行水溶性和生物相容性改性，同時聯合手術、化療、放療、基因治療、PTT甚至免疫治療等其他治療手段，有望攻克PDT治療的缺陷。

基因治療作為一種新興的革命性醫療技術，有望成為未來腫瘤臨床治療的“新寵”。基因治療是將目的基因導入患者的特定組織和細胞進行表達，以糾正或補償因基因缺陷或異常而引起的疾病，從而達到治療疾病的目的。非病毒性納米載體作為新型基因載體，在尺寸、目的基因保護、靶向性和刺激響應性修飾、安全性、生物相容性和生物可降解性等方面具有明顯優勢，為基因治療帶來了新的契機。在諸多基因載體材料中，陽離子高聚物不僅具有低毒、低免疫原性、低致癌性，易于制備和攜帶目的基因、強靜電作用、有效絡合DNA等特點，且其便于進行靶向性和生物適用性改性，是近年來研究最廣泛的基因載體材料。此外，單一的基因治療手段難以達到理想的癌癥治療效果，聯合多種癌癥治療手段，發揮協同抗癌效應，成為癌癥治療研究的主流趨勢，其中化療/基因治療以及基因/PDT協同治療方式，在癌癥治療中有著極大的潛力。現有的化療/基因、基因/PDT聯合治療體系中，基因釋放主要依賴于腫瘤微環境與正常組織細胞的差異，使其易受腫瘤異質性的影響，而且缺乏精準的控制性，限制了化療/基因、基因/PDT治療在各種各樣不同癌癥中的應用。