[發明專利]4-羥基-1-甲基異喹啉衍生物及其在增加內源性促紅細胞生成素中的用途

有效

• 申請號: 201710653886.3
• 申請日: 2017-08-02
• 公開（公告）號: CN107382986B
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發明（設計）人: 陳磊;陸平波;吳心宇
• 申請（專利權）人: 江蘇艾立康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;C07D409/14;C07D413/14;C07D401/12;C07D405/12;C07D217/26;C07D405/14;A61P17/02;A61P9/00;A61P11/00;A61P9/10;A61P7/06;A61P25/00;A61P
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本發明涉及4?羥基?1?甲基異喹啉衍生物及其在增加內源性促紅細胞生成素中的用途。

技術領域

本發明涉及能夠調節低氧誘導因子HIF-α的穩定性和增加體外以及體內內源性促紅細胞生成素的方法和化合物

背景技術

低氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)是一種廣泛存在于哺乳動物和人體細胞中的轉錄調節因子。HIF是由HIF-α和HIF-β共同組成異二聚體，兩者同屬于堿基-螺旋-環-螺旋(bHLH)-PAS蛋白家族。主要有3個家族成員：HIF-1、HIF-2和HIF-3，但在細胞中幾乎只存在HIF-1和HIF-2。HIF有不同的α亞基(HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α)、相同的β亞基。HIF-α是一種功能性亞基，其蛋白質的穩定性、亞細胞定位和轉錄效力受氧氣水平影響，而HIF-β是在細胞核中表達的結構型亞基，其活性并不受低氧影響。

HIF-1α受到氧氣濃度水平密切影響。在常氧條件下，脯氨酸羥化域酶(PHD)羥基化HIF-α亞基，被羥基化的HIF-α亞基隨后被蛋白酶體降解。HIF-1α半衰期大概僅1-2min，很難檢測到HIF-1α；在低氧條件下，HIF-1α降解受阻，在胞質內的濃度增加，并轉位到細胞核，與HIF-β結合形成HIF-1。目前已經證實的受到HIF調控的基因大約有150個，包括促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)、血管內皮生長因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)、血紅素氧合酶-1(heme oxygenase 1，HO-1)、誘導型一氧化氮合酶(induciblenitric oxide synthase，iNOS)、葡萄糖轉運蛋白-1(glucose transporters1，GluT-1)、胰島素樣生長因子-2(insulin-like growth factor 2，IGF-2)、內皮素1、轉鐵蛋白等。

HIF-α的降解受其被羥基化的調節，HIF-α羥基化主要受Fe²⁺、2-酮戊二酸依賴的雙加氧酶家族-PHDs(脯氨酸羥化域酶)類及FIH(天冬酰胺酰羥化酶)的調節。

促紅細胞生成素(EPO)是隨HIF-α而產生的一種自然存在的激素，其剌激運載氧氣貫穿全身的紅細胞(紅血球)的產生。EPO通常由腎分泌，且內源性EPO在氧減少(缺氧)的條件下增加。所有類型貧血的特征在于血液運載氧的能力減少，并因而伴有類似體征與癥狀，包括皮膚及粘膜蒼白、虛弱、頭暈、易疲勞和嗜睡，導致生活質量的下降。具有嚴重貧血情況的受試者表現出難以呼吸及心臟畸形。貧血通常與紅細胞中或血紅蛋白中血液缺乏的病況有關。

除了在腎中產生以外，促紅細胞生成素還通過星形細胞和神經元在中央神經系統(CNS)中產生，并且EPO和EPO受體在腦外圍界面的毛細管上表達。此外，全身投藥的EPO穿越血腦屏障并減少隨腦和脊髓局部缺血、機械性創傷、癲痛、興奮性毒素和神經炎癥而產生的神經細胞損失。

在近來的80年代，Amgen提出一種用于治療慢性腎衰竭患者的貧血的遺傳工程EPO。也將EPO投予經歷放射和/或化學療法的癌癥患者，以減少其對于輸血的需要。將EPO用于治療與HIV感染或疊氮胸昔(AZT)療法相關的貧血。盡管EPO療法的市場漸增，但此產品的高成本不利地影響未來的銷售。另外，重組EPO療法需要靜脈內EPO投藥每周1至3次，多達12周，治療方案限制自行投藥且對患者造成不便。另一方面，由于廣泛及變化的糖基化作用在任何重組人類EPO中不再產生，故人類血清EPO顯示大小不均勻性。