[發(fā)明專利]色瑞替尼在制備腫瘤化療藥物增敏劑中的應(yīng)用及抗腫瘤藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710651992.8
• 申請(qǐng)日: 2017-08-02
• 公開（公告）號(hào): CN107320474A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣東海
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/506
• 分類號(hào): A61K31/506;A61K45/06;A61K31/337;A61K31/475;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及色瑞替尼在制備腫瘤化療藥物增敏劑中的應(yīng)用及抗腫瘤藥物組合物。

背景技術(shù)

癌癥是嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的第一大“殺手”，已成為亟待解決的公共健康問題！最新研究提示我國癌癥新發(fā)病例和死亡病例逐年增加，其中2015年約有429.2萬新發(fā)浸潤性癌癥病例，平均每天新發(fā)約12000例；同時(shí)，2015年有281.4萬癌癥死亡病例，平均每天約7500人死于癌癥。

目前惡性腫瘤的主要治療手段有手術(shù)治療、放療和化療等。對(duì)于被診斷為晚期腫瘤的患者和已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者來說，化療是一個(gè)較好的選擇，可能是幫助患者延長生存時(shí)間和提高預(yù)后生活質(zhì)量的唯一選擇。然而腫瘤耐藥往往造成化療失敗，從而導(dǎo)致患者病情惡化甚至死亡。腫瘤耐藥分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，每年死亡的腫瘤患者中，屬原發(fā)性耐藥的約占61％，屬獲得性耐藥的約占33％。從某種意義上說，90％以上腫瘤患者的死亡與腫瘤耐藥相關(guān)。因此，腫瘤耐藥是成功治療惡性腫瘤急需解決的關(guān)鍵問題之一。

多年以來，科研工作者對(duì)腫瘤耐藥的逆轉(zhuǎn)開展了廣泛研究。研究證實(shí)許多化合物可以在體外有效逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，主要包括鈣離子通道拮抗劑(維拉帕米、尼卡地平，滿尼地平)，環(huán)孢素類衍生物(環(huán)孢菌素)，喹啉類衍生物(奎寧、奎尼丁)，黃酮類衍生物(黃酮醇、異黃酮)、雌激素調(diào)節(jié)劑類(三苯氧胺、托瑞米芬)等等。這些藥物主要是以P-gp蛋白為靶點(diǎn)，與MDR類藥物競爭性或非競爭性地結(jié)合P-gp，減少P-gp與化療藥物結(jié)合，抑制藥物外排，從而恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

色瑞替尼(曾用名LDK378，按化學(xué)結(jié)構(gòu)命名為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺)，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

色瑞替尼是漸變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)的第二代抑制劑，能夠抑制ALK的自身磷酸化以及ALK-介導(dǎo)的下游信號(hào)蛋白STAT3的磷酸化；色瑞替尼也能抑制體外和腫瘤異種移植模型中的ALK相關(guān)癌癥細(xì)胞株的增殖。2014年美國FDA批準(zhǔn)色瑞替尼臨床用于治療克唑替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌。此后歐盟的EMA在2015年，日本的PMDA在2016年相繼批準(zhǔn)色瑞替尼用于臨床治療非小細(xì)胞肺癌。目前，沒有文獻(xiàn)報(bào)道色瑞替尼與抗腫瘤化療藥物聯(lián)合用藥，并逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的殺傷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)了一種色瑞替尼的新用途，色瑞替尼可以作為抗腫瘤化療藥物的增敏劑，與化療藥物合用能夠有效提高化療藥物對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞的殺傷。

色瑞替尼在制備抗腫瘤化療藥物增敏劑中的應(yīng)用。本發(fā)明經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼在與化療藥物聯(lián)合用藥時(shí)，能夠克服腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性，顯著增強(qiáng)化療藥物對(duì)耐藥腫瘤細(xì)胞的治療效果。

本發(fā)明所適用的腫瘤并沒有特殊性，對(duì)于一般的腫瘤，本發(fā)明增敏劑均具有效果。優(yōu)選的，所述腫瘤為肝癌、胰腺癌、膽管癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌或卵巢癌。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述腫瘤為肝癌。

常用化療藥物有：

烷化劑：尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、甘磷酰芥。

抗代謝藥：去氧氟鳥苷、多西氟鳥啶、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、氟鳥苷、替加氟、吉西他濱、卡莫氟、羥基脲、甲氨蝶呤、優(yōu)福定、安西他濱。

抗腫瘤抗生素：放線菌素D、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、絲裂霉素、培洛霉素、平陽霉素、吡柔比星。

抗腫瘤動(dòng)植物成分藥：伊立替康、三尖杉酯堿、羥基喜樹堿、長春瑞賓、紫杉醇、泰索帝、拓?fù)涮婵怠㈤L春新堿、長春地辛、長春酰胺、長春堿、替尼泊苷、依托泊苷、欖香烯

抗腫瘤激素類：阿他美坦、阿那曲唑、氨魯米特、來曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬。

雜類：門冬酰胺酶、卡鉑、順鉑、達(dá)卡巴嗪、奧沙利鉑、樂沙定、可鉑奧沙、米托蒽醌、丙卡巴肼。

優(yōu)選的，所述化療藥物為紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱、長春新堿或阿霉素。

本發(fā)明還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，包括化療藥物和增敏劑，所述增敏劑為色瑞替尼。

本發(fā)明抗腫瘤藥物組合物對(duì)腫瘤的類型并沒有特殊性，一般的腫瘤均能適用。優(yōu)選的，所述腫瘤為肝癌、胰腺癌、膽管癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌或卵巢癌。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述腫瘤為肝癌。

優(yōu)選的，所述腫瘤對(duì)所述化療藥物產(chǎn)生耐藥性。