[發(fā)明專利]一類具有抗腫瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201710650027.9 | 申請(qǐng)日： | 2017-08-02 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN107382944B | 公開(kāi)（公告）日： | 2020-05-29 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 謝曉林;張德柱;梁承遠(yuǎn);田丹妮;賈敏一 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 陜西盤(pán)龍醫(yī)藥股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D311/56 | 分類號(hào)： | C07D311/56;A61P35/00 |
| 代理公司： | 西安西達(dá)專利代理有限責(zé)任公司 61202 | 代理人： | 謝鋼 |
| 地址： | 710038 陜西省西安市*** | 國(guó)省代碼： | 陜西;61 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一類 具有 腫瘤 活性 香豆素棉酚 衍生物 及其 合成 方法 | ||
本發(fā)明公開(kāi)了一類具抗腫瘤活性的含有香豆素結(jié)構(gòu)的棉酚衍生物及其合成方法。該類化合物以4?羥基香豆素及其衍生物和棉酚為原料，以有機(jī)堿為催化劑在較高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑中合成一類新型香豆素棉酚衍生物，所得產(chǎn)物通過(guò)柱層析分離即得化合物A和B。該方法安全性高，反應(yīng)條件溫和，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)初步生物活性測(cè)試表明該類型化合物有較好的抗腫瘤活性，具有重要的醫(yī)藥應(yīng)用價(jià)值。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的香豆素棉酚衍生物及其合成方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
棉酚(gossypol)是一種黃色多酚羥基雙萘醛類化合物，是在棉株細(xì)胞間小的色素腺體中發(fā)現(xiàn)的一種含量較高的天然黃色色素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)由Adams等于1938年闡明。棉酚被公認(rèn)為一種有效的男性避孕藥同時(shí)存在較大毒性，其分子中的2個(gè)醛基不僅對(duì)棉酚的互變異構(gòu)形式起到作用，還增強(qiáng)了它的化學(xué)活性，也有說(shuō)它是構(gòu)成棉酚毒性的主要因素。作為具有潛力的天然新產(chǎn)物，20世紀(jì)60年代早期，棉酚的抗腫瘤活性被證實(shí)，研究表明棉酚的抗腫瘤機(jī)制表現(xiàn)在其能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的催化激活和干預(yù)拓?fù)洚悩?gòu)酶-DNA復(fù)合物形成的穩(wěn)定性，影響細(xì)胞的功能，同時(shí)對(duì)前列腺癌細(xì)胞系PC3的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的表達(dá)有刺激作用，其作用于TGF-β1基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞DNA合成和中止細(xì)胞于G0/Gl期等。
香豆素類藥物是一類口服抗凝藥物，它們的共同結(jié)構(gòu)是4-羥基香豆素。香豆素的母核為苯駢α-吡喃酮，環(huán)上常常有羥基、烷氧基、苯基和異戊烯基等取代基其具有抗HIV、抗癌、降壓、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛、平喘及抗菌等多方面生物學(xué)活性，同時(shí)其也是一種應(yīng)用十分廣泛的天然香料。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是利用棉酚的醛基與香豆素結(jié)構(gòu)中含有活潑氫的位點(diǎn)結(jié)合設(shè)計(jì)合成一類具有香豆素結(jié)構(gòu)的棉酚衍生物，以期達(dá)到更好的抗腫瘤活性。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下：
結(jié)構(gòu)通式A和式B所示化合物，
其中，R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、鹵素或環(huán)烷基，優(yōu)選自氫、甲基、甲氧基、羥基或鹵素。
本發(fā)明的技術(shù)路線如下：
采用4-羥基香豆素或其衍生物和棉酚為原料，以有機(jī)堿為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)分離得到結(jié)構(gòu)通式A和式B所示化合物。
具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明制備方法包括以下步驟：
(1)將摩爾比為1:0.5～1:1.5的4-羥基香豆素或其衍生物與棉酚溶于有機(jī)溶劑，在有機(jī)堿催化劑反應(yīng)體系中加熱回流反應(yīng)；
(2)薄層層析跟蹤反應(yīng)至完全，停止加熱，將含有產(chǎn)物A和B的混合液減壓濃縮后進(jìn)行柱層析分離；
(3)采用體積比為2:1的乙酸乙酯-石油醚作為洗脫液，TLC跟蹤至目標(biāo)產(chǎn)品富集充分，將收集洗脫液靜置析晶后抽濾，濾餅用乙醇洗滌，分別得到目標(biāo)產(chǎn)物A與B的粗品；
(4)將目標(biāo)產(chǎn)物A與B的粗品分別加入有機(jī)溶劑重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物A與B。
上述步驟(1)中，有機(jī)溶劑選自乙腈、1,4-二氧六環(huán)、苯或甲苯，進(jìn)一步優(yōu)選為甲苯。
上述步驟(1)中，4-羥基香豆素或其衍生物與棉酚的摩爾比優(yōu)選為1:1.2。
上述步驟(1)中，反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)。
上述步驟(1)中，有機(jī)堿催化劑選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉，優(yōu)選為吡啶。
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