[發明專利]一種復合納米診療制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710649446.0
• 申請日: 2017-08-02
• 公開（公告）號: CN107496918B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 謝曉燕;張春陽
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第一醫院
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/22;A61K41/00;A61K31/045;A61K49/00;A61K9/127;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市深研專利事務所(普通合伙) 44229
• 代理人: 姜若天

本發明公開了一種復合納米診療制劑及其制備方法。復合納米診療制劑，包裹薄荷醇和IR?780碘化物，于脂質載體中，所述載體包括磷脂、膽固醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺?二乙基三胺五乙酸?釓。所述復合納米診療制劑的粒徑為90 nm?2μm。本發明制備的集超聲/光聲/核磁共振成像與光熱治療功能于一體的復合納米診療制劑，將多模態造影與光熱治療結合在一起，其中多模態成像為光熱治療提供了可靠的影像依據，提高了光熱治療的時間、空間選擇性及準確性。另外，該復合納米診療制劑因納米尺寸所特有的EPR效應，易于在腫瘤部位富集。這樣既提高了診斷效率，又降低了患者承擔毒副作用的風險，加快了多模態造影與光熱治療診療一體化的進程。

技術領域

本發明涉及生物醫學領域，具體地說，涉及一種復合納米診療制劑及其制備方法。

背景技術

近年來，癌癥已嚴重威脅人類健康，對癌癥的精確診斷和有效治療是本領域長期以來研究的熱點與難點。在臨床實踐中，腫瘤的診斷與治療仍為兩個相對獨立的過程。診斷試劑與治療用藥分開使用，延長了疾病診斷-治療的周期，造成貽誤病情風險高，患者的經濟負擔加重。依托于納米技術的迅猛發展，診療一體化制劑以其良好的生物膜穿透力、被動靶向實體瘤的高通透性和滯留效應（EPR效應）及易于多功能化等優勢在生物醫學領域得到廣泛關注。

光熱治療技術是一種可控、非侵入式的腫瘤治療方法。該技術利用光熱材料吸收近紅外光，將其轉化為局部熱能使腫瘤區域溫度升高，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。目前，光熱材料主要包括高分子納米材料（如聚吡咯納米材料）、碳材料、貴金屬材料及有機小分子（如吲哚菁綠、IR-780碘化物）材料。其中貴金屬材料、高分子材料、碳材料類雖然有良好的光熱轉化能力及可修飾性，但這類材料的生物安全性及不可降解等問題仍然頗具爭議；小分子染料雖然具有良好的生物相容性及可代謝等優勢，但由于分子量小，存在體內循環時間短、不具備腫瘤靶向性等問題。因此，如何提高小分子染料的腫瘤靶向性、延長其體內循環時間成為該領域亟待解決的問題。

另外，單一光熱轉換劑無法確定治療部位，使其在臨床應用中受到極大限制。因此，為了有效確定治療部位，實時監測治療進程與治療效果，將光熱治療與造影技術結合。利用造影技術高分辨率的優勢，并借助具有造影增強效果的造影劑，可大大提高診斷的靈敏度及治療效率。

超聲、光聲、核磁這三種成像方式是目前科學研究應用最為廣泛的分子影像診斷方式，各自擁有優勢特點，如超聲具有實時動態成像,便攜經濟、時間分辨率好的特點,但是靈敏度和分辨率較低；光聲成像具有深穿透的優勢，但聲學信號較弱；核磁靈敏度和空間分辨率大,但時間分辨率差,不能進行動態、實時成像。因此，將以上三種成像造影劑結合不僅可以提高單獨成像的靈敏度，更可以通過優勢互補，實現腫瘤的早期高效診斷及術中引導和術后評價，為光熱治療提供多模態圖像，避免單一圖像方式的局限性，可有效提高治療效率，避免正常組織的損傷及破壞。

發明內容

本發明的目的在于針對上述診斷及治療制劑存在的不足，提供一種生物相容性好、毒副作用小，且集超聲/光聲/核磁成像與光熱治療功能于一體的復合納米診療制劑及其制備方法。

本發明的技術方案是通過以下方式實現的：

本發明所述的復合納米診療制劑，是一種集超聲/光聲/核磁共振成像與光熱治療功能于一體的復合納米診療制劑。

一種復合納米診療制劑，包裹薄荷醇和IR-780碘化物（IR-780），于脂質載體中，所述載體包括磷脂、膽固醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺-二乙基三胺五乙酸-釓（DMPE-DTPA-Gd）。所述復合納米診療制劑的粒徑為90 nm-2μm。

上述復合納米診療制劑的制備方法，包括如下步驟：

（1）以二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)為載體，采用交聯劑將等摩爾含量的二乙基三胺五乙酸（DTPA）分子接枝到DMPE分子上，得到DMPE-DTPA分子；