[發明專利]一種積雪草酸的新用途及含積雪草酸的抗腫瘤藥物組合

在審

• 申請號: 201710646111.3
• 申請日: 2017-08-01
• 公開（公告）號: CN107375299A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 方羅;黃萍;張軼雯;孔思思;劉宇佳;鐘里科
• 申請（專利權）人: 浙江省腫瘤醫院
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K9/127;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 杭州融方專利代理事務所(普通合伙)33266
• 代理人: 司敏

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物技術領域，特別涉及一種積雪草酸的新用途及含積雪草酸的抗腫瘤藥物組合。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康與生命的疾病，化療是惡性腫瘤最重要的治療手段之一，但是目前化療仍存在療效瓶頸。腫瘤靶向給藥系統因其對腫瘤靶組織的良好選擇性成為了尋找高效低毒的抗腫瘤藥物的突破口[1]。然而，最新的研究表明脂質體化療藥物相比傳統化療藥物并未提高療效[2]。聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體(pegylated liposomal doxorubicin，PLD)是FDA批準的第一個長循環脂質體，它相比傳統多柔比星可以明顯減少毒性，但其療效并不優于多柔比星，其批準的適應癥范圍也遠不如傳統多柔比星廣[3,4]。近年來越來越多的研究關注到腫瘤特殊的微環境可能是導致化療療效不佳的重要原因之一[5,6]。

腫瘤微環境能夠分泌大量的生長因子和細胞因子，如成纖維細胞、炎性細胞、血管內皮細胞等，其成分包括膠原蛋白、層粘連蛋白和蛋白多糖復合物[7]。其中，腫瘤相關成纖維細胞(cancer associated fibroblast,CAF)作為主要的腫瘤基質細胞，對于腫瘤的發生、發展具有重要作用，是腫瘤治療的潛在靶點[8,9]。CAF細胞還具有強大的基質合成能力，可直接合成I型、III型和IV型膠原，導致基質成分的過度沉積，致使腫瘤基質呈現“結締組織化”現象[10]。而這種“結締組織化”的現象不利于化療藥物由血管向腫瘤細胞滲透，可能是導致大分子脂質體靶向制劑療效不佳的重要原因之一[11]。因此，如何促進PLD由血管向基質的滲透是提升其療效的關鍵。

發明內容

本發明的目的在于提供一種積雪草酸的新用途。

本發明還提供了一種含積雪草酸的抗腫瘤藥物組合，能夠提升PLD的臨床療效為提高腫瘤患者的治療獲益，也為腫瘤靶向納米遞藥體系的開發提供新思路；實現拓展傳統中藥積雪草及其有效成分積雪草酸的價值。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種積雪草酸的新用途，積雪草酸作為提高聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體抗腫瘤作用的增效劑的用途。

積雪草酸顯著提高聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體的腫瘤內濃度。

一種含積雪草酸的抗腫瘤藥物組合，由積雪草酸與聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體組成，積雪草酸：聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體的質量比為1:1～1:4。

作為優選，其使用方法為：在聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體的治療期及治療期前1-2周，每日給予口服積雪草酸，每日口服積雪草酸的用量為聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體治療有效量的25％-100％。

聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體的治療有效量為30-40mg/次，2-3周一次。

本發明的有益效果是：一、能夠提升PLD的臨床療效為提高腫瘤患者的治療獲益，也為腫瘤靶向納米遞藥體系的開發提供新思路；二、實現拓展傳統中藥積雪草及其有效成分積雪草酸的價值。

附圖說明

圖1是瘤內PLD的分布及定量結果：(A)腫瘤組織的活體熒光成像圖：經高劑量AA(HD-AA)或低劑量AA(LD-AA)預處理的腫瘤PLD熒光較單用組(PLD)顯著增強；(B)腫瘤組織內PLD含量：高劑量AA合用組(紅色菱形)、低劑量AA合用組(粉色五角星)、PLD單用組(黑色方塊)。

圖2是AA對PLD抗結腸癌的增效作用：A)腫瘤組織，B)瘤重分布，C)腫瘤生長曲線，D)裸鼠體重。

具體實施方式

下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步的具體說明。

本發明中，若非特指，所采用的原料和設備等均可從市場購得或是本領域常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領域的常規方法。

實施例1：

一種含積雪草酸的抗腫瘤藥物組合，由積雪草酸與聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體組成，積雪草酸：聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體的質量比為1:1。

實施例2：

一種含積雪草酸的抗腫瘤藥物組合，由積雪草酸與聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體組成，積雪草酸：聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體的質量比為1:4。

實施例3：

一種含積雪草酸的抗腫瘤藥物組合，由積雪草酸與聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體組成，積雪草酸：聚乙二醇修飾的多柔比星脂質體的質量比為1:2。

含積雪草酸的抗腫瘤藥物組合的使用方法為：