[發明專利]一種2,6-二取代吡啶-4-硫代甲酰胺的新用途

有效

• 申請號: 201710643752.3
• 申請日: 2017-07-31
• 公開（公告）號: CN107335058B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 劉忠;馬冬磊;揭輝洋;李滿妹
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K47/22
• 分類號: A61K47/22;A23L29/00
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 徐翔

本發明屬于醫藥技術領域和食品領域，具體涉及一種2,6?二取代吡啶?4?硫代甲酰胺在制備苦味抑制藥物或食品中的新用途。本發明首次公開2,6?二取代吡啶?4?硫代甲酰胺對苦味受體hTAS2R38具有抑制作用，且抑制效果明顯。本發明2,6?二取代吡啶?4?硫代甲酰胺可以單獨應用于制備苦味抑制藥物，還可以作為藥物制備添加劑，復配形成組合物降低藥物苦味，并能夠制成任何一種適于臨床使用的劑型，包括片劑、散劑、口服液或噴霧劑等。同時其還可作為食品添加劑，調節食品的口味。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域和食品領域，具體涉及一種2,6-二取代吡啶-4-硫代甲酰胺在制備苦味抑制藥物或食品中的新用途。

背景技術

苦味是人體基本味覺之一。近年來，由于消費者健康意識的提高，出現了各類添加了功能性組分的食品、飲料等，對人體具有有用效應的所謂功能性組分通常都具有苦味，其必然會引起口味嗜好性降低，從而導致產品的吸引力降低。盡管苦味可以使一些食物味道鮮美，如啤酒、咖啡、黑巧克力和紅酒等，但是在多數情況下，食物的苦味難以被人接受，而且若苦味過強，還會伴隨著不愉快感乃至厭惡感。在醫藥行業，許多藥物由于其本身具有難耐的苦味，在臨床應用和劑型的開發上均受到了一定的限制，大多數味覺不佳的活性藥物成分中也都具有苦味。藥物的味道是影響病人服藥依從性的重要因素，任何制劑處方，如果口感良好，都會勝于同類競爭產品，尤其是兒科用藥，若口味易于小兒接受，可以大大提高用藥依從性。因此，如何有效地去除苦味，提高患者的依從性和產品的價值，成為藥物、食品研發過程中的重點內容之一。

要減少苦味帶來的不良味覺感受，就需要用苦味掩蓋技術來降低產品的苦味強度。在不影響苦味物質本身功效的基礎上，適當掩蓋物質的苦味具有廣泛的實際意義。從前人們掩蓋食物苦味的方法是加入大量的蔗糖、食鹽或者一些高脂肪物質，但是隨著生活水平提高，人們更加注重養生和保健，從前傳統的方法已經不能滿足人們對食物低鹽、低熱量、低糖分的要求。在藥物制劑工藝中，常常采用包衣、膠囊包裹、包合、微囊化等手段來掩蓋苦味，但是，這些技術僅僅適用于固體制劑及成分單一的化學藥物制劑等，并不能應用于大劑量、多組分的藥物制劑中。中藥是一種典型的苦味藥物，其強烈的不良氣味和味道導致中醫治療的優勢大大地減弱，通常也會采用增加藥物甜味以及增加香味的方法降低中藥苦味的刺激。但許多藥物苦度較高，只有通過有效的抑制，才能從根本上達到掩蓋苦味的目的。因此，尋找一種具有安全、高效、穩定、廉價的苦味抑制劑成為一種迫切的需要。

研究表明，苦味是通過G蛋白偶聯受體(GPCRs)和位于味覺細胞細胞膜上的苦味受體(TAS2Rs或T2Rs)而被感知的。GPCRs是味覺、氣味、趨性、免疫、內分泌物以及神經傳導物質最重要的受體，其在物質、能量的新陳代謝以及細胞信號轉導中扮演著重要角色。苦味受體是一條具有7個跨膜螺旋結構的多肽鏈，屬于GPCRs超家族的一員，在人體中已發現25個亞型，能夠識別多種不同結構的苦味物質，與機體對苦味的感知密切相關。苦味物質與苦味受體蛋白結合后，由于胞內信使等將信號轉導到細胞內，打開細胞膜上的鈣離子通道使細胞外鈣離子內流或與內質網膜上的鈣離子通道結合使鈣離子釋放，從而導致細胞內鈣離子濃度升高，使細胞膜去極化，引起神經細胞突觸后神經元興奮，興奮性信號進入孤束核后再由神經中樞整合，最終使機體感受到苦味。苦味受體抑制劑主要通過阻塞苦味受體、阻斷苦味信號傳導等方式，以降低或消除苦味物質苦味的一類化合物。抑制劑和受體激動藥競爭結合位點或與受體結合后引起變構現象而起抑制苦味作用。

Greene等在“Probenecid inhibits the human bitter taste receptortas2r16and suppresses bitter perception ofsalcin”中提出丙磺舒可以抑制被苯硫脲或丙硫氧嘧啶2種配體激活的hTAS2R38受體的活性，以及被蘆薈苷激活的hTAS2R38受體活性，進而有效抑制水楊苷的苦味，為其在臨床上作為苦味抑制劑奠定了基礎。但是2,6-二取代吡啶-4-硫代甲酰胺對hTAS2R38苦味受體的抑制作用尚未見報道。

發明內容