[發明專利]一種制備瑞他莫林的新方法

有效

• 申請號: 201710642787.5
• 申請日: 2017-07-31
• 公開（公告）號: CN107235971B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 王帆;占肖;何志紅;王紹輝;陳小舟;楊玉金
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07D451/04
• 分類號: C07D451/04;C07C323/52;C07C319/20
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

1.一種合成瑞他莫林的方法，其特征在于，包括如下進行的步驟：

1)式Ⅱ所示的化合物發生水解反應得到式Ⅲ所示的化合物：

2)式Ⅲ所示的化合物與氯乙酰氯發生取代反應生成式Ⅳ所示的化合物：

3)式Ⅳ所示的化合物與鹽酸外-托品-3-硫醇發生取代反應生成式Ⅴ所示的化合物：

4)式Ⅴ所示的化合物發生重排反應生成式Ⅵ所示的化合物，由式Ⅵ所示的化合物經過精制得到瑞他莫林成品：

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II化合物由泰妙菌素或其鹽發生重排反應生成，泰妙菌素結構式如式Ⅰ所示

所述重排反應在原甲酸三甲酯和無機酸作用下進行，泰妙菌素或其鹽與原甲酸酯的摩爾比為1:5-10。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述重排反應所用溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環和四氫呋喃中的一種或多種。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述水解反應在堿性條件下水解。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述取代反應在有機堿存在下進行，所述有機堿為三乙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶和二異丙基乙胺中的一種或多種，反應所用溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、四氫呋喃、甲基異丁基酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸異丙酯中的一種或多種。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述取代反應在無機堿存在下，在相轉移催化劑作用下進行，所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨和十四烷基三甲基氯化銨中的一種或多種，反應所用溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、甲基異丁基酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸異丙酯中的一種或多種。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述重排反應在強酸性條件下，在路易斯酸催化作用下進行，所述路易斯酸為三氯化鋁、三氯化鐵、氯化鋅、三氟化銻和四氯化鈦中的一種或多種，反應所用溶劑選自1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮和乙二醇單甲醚中的一種或多種。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，式Ⅵ所示的化合物經過溶劑純化后再精制得到瑞他莫林成品，所述溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、正己烷、正庚烷、甲醇、乙醇、異丙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液和異丙醇水溶液中的一種或多種。