[發明專利]藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201710641321.3
• 申請日: 2017-07-31
• 公開（公告）號: CN109316601B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 郭曉丹;陳永凱;馮偉;錢麗娜;王朝東
• 申請（專利權）人: 武漢朗來科技發展有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4439;A61K31/192;A61K31/428;A61K31/403;A61K31/52;A61P3/06;A61P1/16;A61P29/00;A61P3/00;A61P3/10;A61P3/04;A61P5/50;A61P9/00
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

本發明涉及一種藥物組合物，具體地，藥物組合物包括第一組分和第二組分，第一組分為選自ASK1抑制劑及其前體、活性代謝產物、立體異構體、藥學上可接受的鹽、酯類和溶劑合物中的至少之一；第二組分為選自PPAR調節劑及其前體、活性代謝產物、立體異構體、藥學上可接受的鹽、酯類和溶劑合物中的至少一種。本發明的藥物組合物可用于治療和/或預防非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體而言，本發明涉及一種藥物組合物及其用途，尤其是涉及一種有效治療或預防非酒精性脂肪肝病的藥物組合物及其制備方法和應用。

背景技術

肝臟是脂肪代謝的重要器官，正常情況下脂肪占肝臟總重量的3％～5％，正常人每100g肝濕重含4～5g脂類，其中磷脂占50％以上，三酰甘油占20％，游離脂肪酸占20％，膽固醇約7％，其余為膽固醇脂等。當肝細胞內脂質蓄積超過肝濕重的5％，或組織學上每單位面積見1/3以上肝細胞脂肪變時即稱為脂肪肝。非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fattyliver disease，NAFLD)指除酒精和其他明確的肝損傷(如藥物性肝損傷)之外的因素所導致的肝細胞內脂肪過度沉積而引起的疾病，近年來發展迅速，成為最普遍的肝臟疾病之一。歐美等西方發達國家的成人NAFLD患病率為20％～33％，亞洲國家NAFLD患者數增長迅速且呈低齡化發病趨勢，中國上海、廣州和香港等發達地區成人NAFLD患病率約在15％。

NAFLD的疾病譜從非酒精性單純性肝臟脂肪變性(Non alcoholic fatty liver，NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(Non alcoholic steatohepatitis，NASH)，以致發展為肝纖維化及肝硬化甚至肝細胞癌，其發病機制與胰島素抵抗、氧化應激和脂質過氧化、膽汁酸代謝紊亂、自噬等有關。NAFLD中約有1/3～1/2為NASH，單純性脂肪肝隨訪10～20年發展為肝硬化的概率為0.6％～3％，而NASH隨訪10～15年肝硬化的發生率高達15％～25％，其中30％～40％將會死于肝癌(發生肝硬化后以每年1％病例發生)、肝功能衰竭和移植后復發。因此非酒精性脂肪肝病已成為當代肝病領域的新挑戰。

目前，治療非酒精性脂肪肝病的藥物尚待進一步研究。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一或至少提供一種有用的商業選擇。為此，本發明的一個目的在于提出一種有效治療或預防非酒精性脂肪肝病及其關聯病癥的藥物組合物。

根據本發明的一個方面，本發明提出了一種藥物組合物。根據本發明具體實施例的藥物組合物包括：第一組分和第二組分。其中第一組分為選自ASK1抑制劑及其前體、活性代謝產物、立體異構體、藥學上可接受的鹽、酯類和溶劑合物中的至少一種；第二組分為選自PPAR調節劑及其前體、活性代謝產物、立體異構體、藥學上可接受的鹽、酯類和溶劑合物中的至少一種。

因此，本發明所述藥物組合物具有降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、丙氨酸氨基轉氨酶、天門冬氨酸氨基轉移酶和/或堿性磷酸酶的水平，和/或降低肝系數，和/或降低纖維化標志物Col1a1表達水平和/或α-SMA表達水平，和/或升高高密度脂蛋白膽固醇，和/或改善NAS評分和/或纖維化評分的功效，進而在預防和/或治療NAFLD及其關聯的病癥方面具有顯著效果。所述NAFLD包括：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性肝纖維化、非酒精性肝硬化。所述NAFLD關聯的病癥，包括但不限于，二次NAFLD，胰島素抗性，高血糖，代謝綜合征，肥胖伴高脂血癥，2型糖尿病，心血管疾病，肝衰竭，肝癌等。

本發明所述藥物組合物尤其對預防和/或治療非酒精性脂肪肝病效果優異，特別是對預防、延緩和治療非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性肝纖維化上效果優異，在改善NAS評分上效果顯著。