[發(fā)明專利]一種三唑并噠嗪類化合物的新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710632231.8
• 申請日: 2017-07-28
• 公開（公告）號: CN107375292A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許磊;劉蒙蒙;許鵬;樸蓮花
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇理工學院
• 主分類號: A61K31/5025
• 分類號: A61K31/5025;A61P35/00
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務所(普通合伙)32231
• 代理人: 滕詣迪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種小分子化合物的醫(yī)藥應用，具體涉及6-(4-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪或其可藥用鹽在制備用于治療與AKR1B10相關(guān)的癌癥疾病的藥物，特別是AKR1B10抑制劑中的用途。

背景技術(shù)

AKR1B10屬于醛酮還原酶超家族(Aldo-keto Reductase，AKR)的成員，AKR是煙酰胺嘌呤二核苷酸NAD(P)(H)依賴的氧化還原酶，主要催化醛或者酮的羰基還原成一級或者二級醇，是體內(nèi)一級代謝酶。研究發(fā)現(xiàn)，AKR1B10在多種腫瘤組織和細胞中異常表達：在84％的鱗狀細胞肺癌(squamous cell pulmonary carcinomas)，70％的胰腺癌(pancreatic adenocarcinomas)及54％的有潛在肝硬化和病毒性肝炎的早期肝癌中過表達；另外，在子宮癌、膽管癌、胰腺癌、早期胃癌和食管癌腫瘤組織中，AKR1B10的表達水平上調(diào)。實驗表明，AKR1B10表達上調(diào)可能會促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。從220例乳腺癌患者的25年完整臨床病理研究中觀察到：AKR1B10的表達水平與腫瘤組織大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度是正相關(guān)的，而與患者生存期呈現(xiàn)負相關(guān)。siRNA介導的AKR1B10基因沉默可抑制肝癌HCC細胞、大腸癌、肺癌和乳腺癌BT-20細胞的生長，并可抑制乳腺癌雌裸鼠和肝癌移植小鼠的腫瘤生長。AKR1B10可以催化多種醛酮類化合物，包括芳香醛(aromatic aldehydes)，甲基乙二醛(methylglyoxal)，4-羥基壬烯醛(4-Hydroxynonenal)，反式-2-己醛(trans-2-hexanal)等化合物。這些羰基類化合物具有高度親電性，可以與蛋白質(zhì)、DNA等生物大分子結(jié)合，形成非特異性共價修飾耦合物，引起蛋白質(zhì)功能紊亂和DNA損傷，導致病理反應。

由于AKR1B10在腫瘤組織中異常表達、促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展，同時又具有被分泌到細胞外的特異性分泌機制，被認為是潛在的抗癌靶標和癌癥診斷標記物，因此積極尋找和設(shè)計新的AKR1B10抑制劑的腫瘤藥物具有重要的理論意義和實際價值。目前，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的AKR1B10抑制劑如多酚類、五環(huán)三萜類和倒捻子素類化合物，以及內(nèi)源性甾體激素類，膽汁酸及其代謝產(chǎn)物等對AKR1B10有較強的抑制能力。甲酸類非甾體抗炎藥對AKR1B10有一定的抑制能力和明顯的AKR1B1選擇性。基于AKR1B10/tolrestat結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法得到的色烯-3-甲酰胺類化合物和2-苯基亞氨基苯并吡喃類是已知活性最高的AKR1B10抑制劑(最小IC50值為6nM)，但對AKR1B1也有高度抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述情況，本發(fā)明提供了一種小分子化合物——6-(4-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪或其可藥用鹽在制備用于治療與AKR1B10相關(guān)的癌癥疾病的藥物中的用途，其中所述6-(4-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的結(jié)構(gòu)式如下：

優(yōu)選的，在上述技術(shù)方案中，所述可藥用鹽包括(但不限于)6-(4-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪與鹽酸、磷酸、硫酸等無機酸形成的酸加成鹽以及與醋酸、馬來酸、枸櫞酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富馬酸、酒石酸等有機酸形成的酸加成鹽。

優(yōu)選的，在上述技術(shù)方案中，所述與AKR1B10相關(guān)的癌癥疾病包括(但不限于)鱗狀細胞肺癌、胰腺癌、早期肝癌。

優(yōu)選的，在上述技術(shù)方案中，所述用于治療與AKR1B10相關(guān)的癌癥疾病的藥物為AKR1B10抑制劑。

所述預防和/或治療癌癥的藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學介導的方法導入機體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導入機體。

所述6-(4-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基甲基)哌嗪-1-基)-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪化合物及其類似物或它們藥學上可接受的鹽為活性成分的抗腫瘤藥物，需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。