[發明專利]一種沙庫必曲中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710625599.1
• 申請日: 2017-07-27
• 公開（公告）號: CN107382779B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 薛誼;吳四清;徐強;黃雙;李維思;楊健
• 申請（專利權）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/16
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

本發明公開了一種沙庫必曲中間體的合成方法，屬于化學制藥領域，包括以下步驟：在堿性條件下起始原料甘氨酸與二碳酸二叔丁酯反應，進行脫氫和氨基保護，后在手性催化劑作用下通過“一鍋法”與式Ⅱ的化合物進行取代、脫保護、成鹽得到具有手性的中間體式Ⅲ的化合物。式Ⅲ的化合物還原，精制成鹽得到式Ⅳ的化合物，式Ⅳ化合物與二碳酸二叔丁酯進行氨基保護生成式Ⅰ的目標產物(R)?叔丁基(1?([1,1'?聯苯]?4?基)?3?羥基丙烷?2?基)氨基甲酸酯。本發明提供的沙庫必曲中間體的合成方法所需原料及試劑易得，反應條件溫和，總收率高，成本低，兩次成鹽即為精制過程，后處理操作簡單，產品質量可靠穩定，整個工藝非常適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種抗心衰藥物沙庫比曲纈沙坦鈉組合藥物中關鍵部分沙庫比曲中間體的制備工藝。

背景技術

沙庫比曲/纈沙坦鈉(英文名：Entresto，前稱：LCZ696)是瑞士制藥巨頭諾華研制開發的一種慢性心衰藥物。用于治療NYHA Ⅱ—Ⅳ級心衰患者，以多種方式作用于心臟的神經內分泌系統，該藥是過去25年內心衰治療領域的一個偉大突破，有望成功動搖過去10年未被修改的心衰治療整體框架。Entresto已于2015年7月23日獲FDA批準。目前包括加拿大、瑞士和歐盟在內的全球各地的衛生管理機構正在對Entresto進行審評。一旦被全球衛生管理機構批準用于治療射血分數降低的心衰，預計Entresto的銷售額將有望突破50億美元。其結構式如下：

沙庫比曲的制備工藝中涉及到的關鍵中間體(R)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成專利主要包括：專利WO2014032627和專利EP1903027。對于專利WO2014032627和專利EP1903027中公開的(R)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法，主要是以4-溴聯苯為起始原料，先將其制備成格式試劑，后和原料(S)-環氧氯丙烷或(S)-環氧-叔丁基醚進行縮合反應，得到相應的羥基化合物；羥基縮合物和丁二酰亞胺在偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦作用發生光延反應(Mitsunobu)進行構型反轉，得到吡咯烷-2,5-二酮中間體；該中間體進而在濃酸下脫氨基保護基，接著在堿性條件下發生親核取代得到(R)-3-([1,1'-聯苯]-4-基)2-氨基丙-1-醇鹽酸鹽；最后該鹽與Boc酸酐進行氨基保護得到關鍵中間體(R)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯。該路線合成步驟繁瑣，第一步反應中涉及到格式反應，放大過程中由于突然引發反應，使得反應劇烈，易發生沖料危險；此外，第二步用到三苯基膦，反應結束后體系中有大量三苯基氧磷生成，難以除凈，影響下步的計量，使得氨基保護時Boc用量難以確定，導致產物中殘留部分未反應的Boc酸酐，產物質量差。具體合成路線如下：

發明內容

本發明克服了現有技術的不足，通過新的工藝，采用“一鍋法”縮短了反應路線，簡化了后處理，總收率高，得到的產品質量優，解決了上述方法不能完全用于產業化的問題。

本發明的另一個目的在于提供了一種制備(R)-叔丁基(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的新路線，其工藝包括如下步驟：

注:Y為硫酸根或鹵素

(1)在堿性條件下起始原料甘氨酸與二碳酸二叔丁酯反應，進行脫氫和氨基保護，后在手性催化劑作用下通過“一鍋法”與式Ⅱ的化合物取代，再經酸處理脫保護得到具有手性的中間體式Ⅲ的化合物；

(2)式Ⅲ的化合物在還原劑作用下還原，后在質子酸作用下精制成鹽得到式Ⅳ的化合物；

(3)式Ⅳ化合物與二碳酸二叔丁酯在低溫下進行氨基保護生成目標產物[1,1'-聯苯]-4-基-1-(羥基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。