[發(fā)明專利]抗腫瘤藥物替加氟的合成工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710623892.4
• 申請日: 2017-07-27
• 公開（公告）號: CN107235967B
• 公開（公告）日: 2019-10-15
• 發(fā)明（設計）人: 成佳佳;潘長進;黃良森
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 福州元創(chuàng)專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

本發(fā)明屬于有機合成化學領域，具體涉及抗腫瘤藥物替加氟的合成工藝。本發(fā)明以5?氟尿嘧啶和四氫呋喃為原料，在堿和氧化劑的作用下，加熱至50～100度，得到1,3?二取代替加氟衍生物，簡單過濾后，在醇的水溶液中加熱，反應數(shù)小時，制得替加氟，所得產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶加以分離純化。本發(fā)明制備方法綠色高效，與現(xiàn)有方法相比，該工藝原料廉價易得，反應條件溫和，無需高溫、堿、Lewis酸及其他添加劑，原子經(jīng)濟性高，僅少量廢料排放。

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成化學領域，具體涉及抗腫瘤藥物替加氟的合成工藝。

背景技術

替加氟是抗代謝類腫瘤化療第二代氟尿嘧啶類藥物，自1967年發(fā)現(xiàn)替加氟作為5-氟尿嘧啶的前藥體，具有更好的親油性和水溶性，（Giller, S. A.; Zhuk, R. A.; Lidak,M. Yu. Dokl. Akad Nauk SSSR. 1967, 176, 332.），目前在腸癌、胃癌和轉(zhuǎn)移性腸癌的治療中被廣泛應用。工業(yè)生產(chǎn)替加氟是通過5-氟尿嘧啶與2,3-二氫呋喃，在150度至180度的高溫下反應，并增加添加劑（如Lewis 酸，有機質(zhì)子酸，胺鹽等）以使反應進行。或者是使用5-氟尿嘧啶的前硅烷化衍生物與四氫呋喃衍生物，在Lewis酸作用下加熱得到目標產(chǎn)物（Lukevits, E?.; Zablotskaya, A. Chem. Heterocycl. Compd. 1991, 27,1271）。但是，這些方法都有一定的局限性，如反應條件相對復雜嚴苛（高溫，增加添加劑等），有副產(chǎn)物（原子經(jīng)濟性不高），或者是原料需要預官能團化。因而發(fā)展一種原料廉價易得、步驟簡單、操作方便，條件溫和，效率高的合成替加氟的方法是重點和難點。本發(fā)明人發(fā)展的是以5-氟尿嘧啶、四氫呋喃為原料，無需催化劑和添加劑，在氧化劑的存在下，采用合適的堿合成替加氟的方法為一種簡便實用的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是要提供一種抗腫瘤藥物替加氟的新合成工藝。該方法是以5-氟尿嘧啶和廉價的工業(yè)原料四氫呋喃為原料，只加氧化劑和合適的堿，無需催化劑和添加劑，就能高效合成替加氟。

本發(fā)明的替加氟是在有機溶劑四氫呋喃中，加氧化劑和堿，以5-氟尿嘧啶為原料，加熱反應數(shù)小時后，簡單過濾，旋干溶劑，加醇的水溶液加熱反應幾小時，就能得到目標產(chǎn)物。

可用下式表示

所述的氧化劑為四溴化碳，四氯化碳，溴代三氯甲烷，全氟鹵代烷，二氯乙烷，過氧叔丁醇中的一種；

所述的堿為氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫化鈉，叔丁醇鉀的一種；

所述的5-氟尿嘧啶與氧化劑的摩爾比為2:1 ~1:4；

所述的5-氟尿嘧啶與堿的摩爾比為2:1 ~1:4；

反應溫度為50-100℃，后為50℃；

所述有機溶劑是四氫呋喃。

本發(fā)明制備所得產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶等方法加以分離，使用無水乙醇作為溶劑。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明提供了一種綠色高效的5-氟尿嘧啶和四氫呋喃為原料，在氧化劑和堿的作用下，無需催化劑和添加劑，高效合成替加氟的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法原料廉價易得，工藝條件溫和，無需高溫、堿、Lewis酸及其他添加劑，原子經(jīng)濟性高，僅少量廢料排放，也很好的體現(xiàn)了綠色化學的理念。產(chǎn)品僅需簡單精制，純度達到99%以上。

附圖說明

圖1為實施例1產(chǎn)物的核磁共振氫譜。

圖2為實施例1產(chǎn)物的核磁共振氟譜。

圖3為實施例1產(chǎn)物的核磁共振碳譜。

具體實施方式