[發明專利]一種抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710623721.1
• 申請日: 2017-07-27
• 公開（公告）號: CN107400146B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 劉云軍;萬丹;黃宏靚;湯兵;衣巧艷
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 佛山幫專知識產權代理事務所(普通合伙) 44387
• 代理人: 顏春艷

本發明提出了一種抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物，屬于生物醫藥技術領域。該抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物的化學式為[Ir(ppy)₂(BDPIP)]PF₆。此外，本發明還提出了上述抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物的制備方法及其在抗腫瘤藥物中的應用。本發明的抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物對腫瘤細胞，特別是A549細胞的生長具有很強的抑制作用，誘導腫瘤細胞發生凋亡，其IC₅₀值為3.6μM，可作為A549腫瘤治療的藥物，體內試驗表明該配合物抑瘤率達到63.84％。本發明涉及的金屬銥(Ⅲ)配合物的制備方法產率高。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，特別涉及一種抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物及其制備方法和應用。

背景技術

1969年Rosenberg等發現順鉑(順-二氯·二氨合鉑(II))具有抗腫瘤活性。二十世紀八十年代至九十年代，又開發了卡鉑、環流鉑、奧沙利鉑，但由于鉑類藥物水溶性差，緩解期短，排泄緩慢，并伴有嚴重毒副作用，長期使用會產生耐藥性。除了鉑類配合物外，非鉆類金屬配合物的抗腫瘤效果也被廣泛關注。

與釕(Ⅱ)和鎵配合物相比，其同族元素銥(Ⅲ)在潛在抗腫瘤方面受到的關注比較少。這主要是因為銥本身的化學惰性，其配合物的配體較難解離，這就使其很難與機體內的生物分子(如DNA、蛋白質等)相互作用，從而難以產生生物學活性。Mura等人合成了兩個類似釕配合物NAMI-A結構的銥配合物在實驗中發現這兩個化合物對多種腫瘤細胞株都沒有很好的抑制效果，也不與DNA或蛋白質結合。釕配合物NAMI-A的Ru-Cl鍵水解并作用于DNA是其抗腫瘤作用中的一個非常重要的環節，但是實驗中證實兩個銥配合物Ir-Cl非常穩定，這就說明這兩個銥配合物沒有抗腫瘤活性是由其化學惰性所致。直到最近幾年，才有少量關于具有抗腫瘤活性依配合物的研究被陸續報道。

Sheldrick及Sadler等報道了half-sandwich型銥配合物，其呈現出DNA結合特性，并且發現某些結構的配合物在體外具有很好的抗腫瘤活性。此外，Sheldrick等也對聚吡啶結構的銥配合物進行構效關系研究，篩選出具有良好體外抗癌活性的銥配合物，并且發現其殺傷腫瘤的方式是通過誘導腫瘤細胞發生凋亡。2010年，Amouri等也對Diselenobenzoquinone結構的銥配合物的體外抗癌活性進行了研究。

綜上所述，金屬銥(Ⅲ)配合物在腫瘤治療領域呈現出廣闊的應用前景，化學與生物醫學的學科交叉為銥配合物的生物應用提供了新的思路和技術支持。因此，銥(Ⅲ)配合物抗腫瘤活性的研究引起了化學家和藥物學家極大的興趣。

發明內容

本發明所要解決的技術問題，就是提出一種抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物，該化合物對腫瘤細胞，特別是A549腫瘤細胞生長具有很強的抑制作用，其IC₅₀值為3.6μM，可作為A549腫瘤治療的藥物。

此外，本發明還提出了上述銥金屬配合物的制備方法和應用。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案予以實現：

一種抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物，該抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物的化學式為[Ir(ppy)₂(BDPIP)]PF₆，其中，[Ir(ppy)₂(BDPIP)]⁺的結構式如下：

本發明還提出了上述的抗腫瘤金屬銥(Ⅲ)配合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)合成BDPIP配體

在裝有冰醋酸溶劑的反應容器中按摩爾比為1:1:20的比例加入1,10-鄰菲羅啉-5,6-二酮、2-甲基-3-(3,4-亞甲基二氧苯環)丙醛以及醋酸銨，加熱回流2小時，冷卻，用氨水調pH值至接近7.0，抽濾，得淡紅色固體，即得BDPIP配體，然后將所得BDPIP配體置入真空干燥箱中干燥；