[發(fā)明專利]甲磺酸氟馬替尼的中間體合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710621601.8
• 申請日: 2017-07-27
• 公開（公告）號: CN107663151B
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳明;劉樂鵬;吳大鵬;孫巖;曹健
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07C69/76
• 分類號: C07C69/76;C07C67/307;C07C229/38;C07C227/08;C07C227/18
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明公開甲磺酸氟馬替尼的中間體合成方法，具體涉及甲磺酸氟馬替尼合成的關(guān)鍵中間體制備方法。起始原料4?甲基?3?三氟甲基苯甲酸甲酯經(jīng)溴代、取代和水解三步反應(yīng)得到甲磺酸氟馬替尼關(guān)鍵中間體4?[(4?甲基?1?哌嗪基)甲基]?3?三氟甲基苯甲酸。該方法工藝穩(wěn)定、操作簡潔，便于甲磺酸氟馬替尼的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及甲磺酸氟馬替尼合成的關(guān)鍵中間體4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸的合成方法。

背景技術(shù)

近年來，伊馬替尼成為治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線藥物，但是有些病人使用后產(chǎn)生了耐藥性。甲磺酸氟馬替尼就是在伊馬替尼基礎(chǔ)上開發(fā)的新一代白血病治療藥物，主要用于慢性粒細(xì)胞白血病的治療，可較好的解決耐藥性問題。

甲磺酸氟馬替尼的化學(xué)名是：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸鹽。

WO2006069525公開了氨基嘧啶類化合物的制備方法，并涉及通過縮合反應(yīng)來制備產(chǎn)物的方法，同時(shí)公開了一些具體的縮合劑。但通常情況下，要確保產(chǎn)品質(zhì)量，縮合劑的使用會導(dǎo)致較繁瑣的反應(yīng)后處理，具體就是通過硅膠柱層析來除去由于縮合劑的使用而產(chǎn)生的大量副產(chǎn)物，最終會增加生產(chǎn)成本，且影響反應(yīng)收率，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

文獻(xiàn)Synthetic Communications,40:2564-2570報(bào)道了甲磺酸氟馬替尼的合成路線，具體如下：

CN201110146396.7公開了以羧基化合物與氨基化合物在縮合劑和溶劑存在下形成酰胺鍵，反應(yīng)液加入堿直接析晶得到氟馬替尼游離堿，具體如下：

該方法簡便的合成甲磺酸氟馬替尼，反應(yīng)時(shí)間短，處理方便，收率高。

上述文獻(xiàn)報(bào)道表明，式Ⅳ化合物：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸是制備甲磺酸氟馬替尼的關(guān)鍵中間體，有必要開發(fā)一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的式Ⅳ化合物的生產(chǎn)工藝。文獻(xiàn)報(bào)道的式Ⅳ化合物合成工藝收率低、產(chǎn)物純度低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

WO2007140183報(bào)道了式Ⅰ化合物以NBS為溴化試劑、(PhCO2)2為引發(fā)劑CCl4為反應(yīng)溶劑，70℃反應(yīng)過夜制得式Ⅱ；WO2016112846報(bào)道了式Ⅰ化合物以NBS為溴化試劑、AIBN為引發(fā)劑ClCH2CH2Cl為反應(yīng)溶劑，80℃反應(yīng)30小時(shí)制得式Ⅱ化合物；WO2015186137報(bào)道了式Ⅰ化合物以NBS為溴化試劑、(PhCO2)2為引發(fā)劑CHCl3為反應(yīng)溶劑，回流反應(yīng)18小時(shí)制得式Ⅱ化合物；WO2011142359報(bào)道了式Ⅰ化合物以NBS為溴化試劑、AIBN為引發(fā)劑CHCl3為反應(yīng)溶劑，80℃反應(yīng)3小時(shí)制得式Ⅱ化合物。文獻(xiàn)報(bào)道的溴代方法，大多以CCl4或ClCH2CH2Cl等劇毒性有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑，環(huán)境污染嚴(yán)重；也有文獻(xiàn)報(bào)道以CHCl3為反應(yīng)溶劑80℃反應(yīng)，但CHCl3沸點(diǎn)僅為61～62℃，需要高壓反應(yīng)才能實(shí)現(xiàn)上述反應(yīng)過程。并且，文獻(xiàn)報(bào)道的溴代方法，均存在二溴代副產(chǎn)物較多、產(chǎn)物純度不高、收率較低的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種較優(yōu)的由甲磺酸氟馬替尼關(guān)鍵中間體化合物Ⅱ的生產(chǎn)工藝，具體反應(yīng)流程如下：

反應(yīng)溶劑選自選自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳等，優(yōu)選乙腈或乙酸乙酯。選用的溴化劑是N-溴代丁二酰亞胺，選用的引發(fā)劑是偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰。其中，溴化劑的用量為式Ⅰ化合物的1.0～2當(dāng)量，優(yōu)選1.2～1.4當(dāng)量；引發(fā)劑的用量為溴化劑的0.03～0.10當(dāng)量，優(yōu)選為0.04～0.05當(dāng)量。反應(yīng)溫度選自60～90℃，可以是75～85℃。溴化劑和引發(fā)劑是至少分兩次加入反應(yīng)體系，可以是分兩次加入反應(yīng)體系。