[發明專利]生物利用度提高的硝苯地平組合物

在審

• 申請號: 201710621029.5
• 申請日: 2017-07-26
• 公開（公告）號: CN107375283A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 彭扶云;何勇;高永好;吳宗好
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/375;A61K47/22;A61K47/18;A61K47/06;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/12;A61K47/26;A61P9/12;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及硝苯地平組合物，尤其涉及生物利用度提高的硝苯地平組合物，屬于硝苯地平制劑領域。

背景技術

硝苯地平是第一代鈣拮抗劑，是已知在高血壓和冠心病的治療中以及在其它應用中非常有效果的化合物，是20世紀80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點是：起效快，峰/谷比值高，導致了神經體液活化，經多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。但是硝苯地平水溶性較低(溶解性差)，導致活性成分的生物利用度較低，不僅在醫學領域的藥物制劑上存在一定的困難，而且由于硝苯地平生物利用度低，導致其在臨床應用上療效不夠理想，有待解決。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種提高硝苯地平生物利用度的方法；

本發明的目的之二是提供一種生物利用度提高的硝苯地平組合物

為實現上述目的，本發明所采取的技術方案是：

本發明首先發現具有氧化性的金屬離子(如Fe³⁺)在酸性條件下、可將硝苯地平氧化；根據文獻報道，在多數食物中多含有Fe³⁺，譬如，豆腐皮中Fe³⁺占總鐵40％以上、紫菜中Fe³⁺占總鐵60％以上，其中100g紫菜含30mg以上Fe³⁺；因此，病人在食用含有Fe³⁺食物后，服用硝苯地平，食物中的Fe³⁺在酸性條件下(胃酸)可迅速將硝苯地平氧化，不僅失去藥物原本應發揮的療效，還可能導致不良反應。

本發明進一步通過動物實驗發現，灌服了維生素C的Beagle犬再灌服硝苯地平片，用LC-MS/MS檢測在不同的時間點采集血樣中藥物濃度；檢測結果發現，相比沒有灌服維生素C的正常組，在灌服硝苯地平前增加維生素C能夠有效的提高硝苯地平的生物利用度；灌服了紫菜的Beagle犬再灌服硝苯地平片，硝苯地平的生物利用度明顯下將。

由此，本發明首先提供了一種提高硝苯地平生物利用度的方法，該方法包括：將有效量的硝苯地平與抗氧化劑或金屬離子絡合劑聯合使用；其中，所述的聯合使用，可以是將硝苯地平與抗氧化劑或金屬離子絡合劑同時使用，也可是先使用抗氧化劑或金屬離子絡合劑，再使用硝苯地平。

所述的抗氧化劑包括但不限于自由基吸收劑、金屬離子螯合劑、氧清除劑、過氧化物分解劑或酶抗氧化劑等。例如，可以是抗壞血酸、抗壞血酸鈉、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯等衍生物、谷胱甘肽、維生素E、茶多酚、花青素、β-胡蘿卜素、番茄紅素、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸抗壞血酸棕櫚酸鈉、叔丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、生育酚、枸櫞酸、EDTA、還原糖葡萄糖或乳糖等。

本發明還進一步提供了一種生物利用度提高的以硝苯地平為活性成分的藥物組合物，其中包含了抗氧化劑。

所述的抗氧化劑包括但不限于自由基吸收劑、金屬離子螯合劑、氧清除劑、過氧化物分解劑或酶抗氧化劑等。例如，可以是抗壞血酸、抗壞血酸鈉、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯等衍生物、谷胱甘肽、茶多酚、花青素、β-胡蘿卜素、番茄紅素、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸抗壞血酸棕櫚酸鈉、叔丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、生育酚、枸櫞酸、EDTA、還原糖葡萄糖或乳糖等。

所述藥物組合物可以包括藥學上可接受的鹽或酯。

所述藥物組合物可以進一步包括藥學上可接受的載體或稀釋劑。適宜在藥物組合物中使用的載體、稀釋劑和賦形劑是本領域所公知的。

所述藥物組合物還可以進一步包括一種或多種試劑，所述試劑選自：抗菌劑、張力調節劑或助乳化劑

所述助乳化劑可以選自：丙三醇(或甘油)、泊洛沙姆(poloxamers)、CremophorTM、泊洛沙胺(poloxamine)、硬脂酸聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、琥珀酸生育酚PEG、膽酸、去氧膽酸、油酸及其藥學上可接受的鹽。