[發(fā)明專利]作用于FGFR1的4-溴-N-3，5-二甲氧基苯基苯甲酰胺衍生物及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710617350.6
• 申請(qǐng)日: 2017-07-26
• 公開（公告）號(hào): CN107417565B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉發(fā)青;沈國(guó)梁;呂翰燈;羅露;張園;王學(xué)寶;謝自新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C237/42
• 分類號(hào): C07C237/42;C07C231/14;C07C231/12;C07C237/40;C07C231/02;C07C233/75;C07C311/14;C07C311/29;C07C311/21;C07C303/38;A61P35/00
• 代理公司: 33315 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙)
• 代理人: 張勛斌

本發(fā)明公開了一種作用于FGFR1 4?溴?N?(3，5?二甲氧基苯基)苯甲酰胺類衍生物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示。本發(fā)明的4?溴?N?(3，5?二甲氧基苯基)甲酰胺苯胺衍生物對(duì)FGFR1擴(kuò)增引發(fā)的人體肺癌細(xì)胞NCI?H1581、H520、H226、H1703和H460細(xì)胞都有一定的抑制作用，表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。其中化合物C9 10μM濃度下對(duì)5個(gè)細(xì)胞系的抑制率都大于50％，且抑制作用效果優(yōu)于先導(dǎo)化合物，作用于5個(gè)細(xì)胞的IC₅₀分別為1.36±0.27，0.250±0.036，<0.010，4.64±0.86，3.55±0.67μM，結(jié)果顯示化合物C9是一個(gè)有效的FGFR1抑制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種作用于FGFR1的4-溴- (N-3，5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺衍生物及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺癌是世界范圍內(nèi)腫瘤致死率最高的一種疾病，其中以非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)最常見，大約占所有癌癥的85％。盡管早期檢查和化療水平在不斷的提高，白種人中轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的5年存活率仍然低于3.3％，直到幾年前采用聯(lián)合用藥方才使得存活率有所提高。將培美曲塞或者貝伐單抗與化療聯(lián)合用藥，與保守治療相比較發(fā)現(xiàn)前者獲得了更好的療效。另外通過(guò)直接或間接靶向作用于腫瘤細(xì)胞的藥物發(fā)展為腫瘤的治療提供了新的選擇。

酪氨酸激酶(RTKs，Receptor tyrosine kinases)一種跨膜受體，能夠?qū)庑盘?hào)轉(zhuǎn)換成許多的胞外信號(hào)通路，例如RAS-ERK，PI3K-AKT,IP3-Ca2+ 和DAG-PKC。系統(tǒng)分析518種蛋白激酶后發(fā)現(xiàn)RTKs和非受體型酪氨酸激酶聚集成群生長(zhǎng)，另外通過(guò)Clustal Omega程序分析54種人體酪氨酸激酶發(fā)現(xiàn)RTKs被分成表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growthfactor receptors,EGFRs)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factorreceptor,FGFRs)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factorreceptor,VEGFRs)，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factorreceptors,PDGFRs)等家族受體。

RTKs的異常激活會(huì)導(dǎo)致人體癌癥的發(fā)生，所以許多靶向作用于RTKs 的小分子抑制劑被研究出來(lái)用于治療相關(guān)惡性腫瘤。例如，作用于單靶點(diǎn) EGFR的藥物厄洛替尼和吉非替尼；作用于雙靶點(diǎn)EGFR和HER2的藥物阿法替尼和拉帕替尼；作用于多靶點(diǎn)RTKs(如CSF1R,FGFRs,PDGFRs, RET和VEGFRs)的藥物帕納替尼。

FGFRs由FGFR1,FGFR2,FGFR3和FGFR4四種亞型組成，各種亞型都具有酪氨酸激酶的共同結(jié)構(gòu)特征：由與配體結(jié)合的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和包含受體磷酸化位點(diǎn)的胞內(nèi)區(qū)組成。在胚胎形成、成年組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和激發(fā)癌癥過(guò)程中，F(xiàn)GFRs參與了調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化和遷移過(guò)程。在這些過(guò)程中，F(xiàn)GFRs的信號(hào)傳導(dǎo)是通過(guò)配體與受體特異性結(jié)合從而誘導(dǎo) FGFR自身磷酸化，進(jìn)而二聚化，從而激活FGFR；活化的FGFR與胞內(nèi)激酶靠近并磷酸化，從而激活下游一系列相關(guān)信號(hào)通路，如絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)等,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等過(guò)程。

鑒于FGFR在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，如今靶向作用于 FGFR的藥物研究成為了熱點(diǎn)領(lǐng)域。我們把現(xiàn)有的靶向作用于FGFR的藥物分成兩類：第一類是化學(xué)小分子抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性或者非競(jìng)爭(zhēng)性與 FGFR胞內(nèi)區(qū)結(jié)合，從而抑制FGFR的自身磷酸化和催化下游蛋白磷酸化的能力，進(jìn)而抑制FGFRs信號(hào)傳導(dǎo)；第二類是生物單抗或多肽抑制劑，與FGFR胞外區(qū)結(jié)合，從而阻止FGF與FGFR結(jié)合，從而抑制FGFR的活化，進(jìn)而阻斷FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。