[發(fā)明專利]表皮生長因子受體抗體及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710616726.1
• 申請日: 2017-07-26
• 公開（公告）號: CN109306010B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳道宏;郭志方;梁俊清;曹娜靜;陳檬;姚兵;丁國元;王志鑫;李文燕;李輝欣;宋燕飛;侯斌;馮煒;康寧
• 申請（專利權(quán)）人: 石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/63;G01N33/68;G01N33/569;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 韓蕾;姚亮

本發(fā)明提供涉及表皮生長因子受體抗體及其用途，該表皮生長因子受體抗體分子的重鏈氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示；且其輕鏈氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示。本發(fā)明所述抗體在在保留其人源化抗體的高靶點親合力、低免疫原性特點的基礎(chǔ)上，提高于有關(guān)受體(Fc RIII、FcRn)的親合力，明顯提升了激活抑癌免疫細胞功能、增強了體內(nèi)外抗腫瘤作用，實驗表明體外殺癌細胞活性提高4倍，體內(nèi)抗癌藥效增強60％，并改進了生物利用度。預(yù)期本發(fā)明抗體抗癌療效將超越針對相同靶點第一、二代抗體(包括許多在研/已進臨床試驗的生物類似抗體)，有更好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及表皮生長因子受體抗體及其用途，屬于抗體藥物領(lǐng)域。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)表明抗體藥物由于在提高靶點親合力、降低免疫源性(人源化)等方面的突破已加入抗癌主流治療，并成為創(chuàng)新藥研發(fā)熱點(Chen DH，Zhang XS.Targetedtherapy:resistance and re-sensitization.Chin J Cancer 2015；34:1-6)。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)及其有關(guān)的信號通路在腫瘤的發(fā)病機理起重要作用。EGFR是由1186個氨基酸殘基構(gòu)成，分子量為170kD的一種跨膜糖蛋白。EGFR分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3部分(Jorissen RN，Walker F，PouliotN，et al.Epidermal growth factor receptor：mechanisms of activation andsignaling.Exp Cell Res 2003；284：31-53)。EGFR與其配體EGF的結(jié)合導(dǎo)致EGFR二聚化，激活了受體胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶的活性，使碳末端特異的酪氨酸殘基磷酸化，進而活化調(diào)控細胞生長的多條下游信號通路(Ras/MAPK，PI3K/AKT及JAKs/STATs等)。適量的EGFR通過介導(dǎo)這些通路調(diào)節(jié)部分正常細胞的生物功能；但在病理狀況下,有很多實體瘤發(fā)現(xiàn)EGFR高表達或/和氨基酸序列突變(如直結(jié)腸癌、頭頸部癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌等)，進而增強腫瘤細胞的生長/侵襲力、促進血管生成、抑制腫瘤細胞的凋亡(OlayioyeMA，Neve RM，Lane HA，etal.The EerbB Signaling network：receptorheterodimerzation in development and cancer.The EMBO J2000；19：3159-3167)。由于EGFR突變、失調(diào)或過表達于許多上皮惡性腫瘤，并驅(qū)動癌癥進展細胞/分子機理的各個環(huán)節(jié)，使EGFR成為具有良好前景的腫瘤診斷和治療的靶點。

針對EGFR的原研抗體藥(如愛必妥、帕尼單抗、泰欣生)已成功上市，并顯示了對頭、頸癌和結(jié)腸癌的良好療效(Zhu Z.Targeted cancer therapies based on antibodiesdirected against epidermal growth factor receptor:status andperspectives.Acta Pharmacol Sin.2007；28:1476-93)。但臨床實踐表明這些抗體在應(yīng)用0.5～1年后出現(xiàn)耐藥(Philip PA,Benedetti J,Corless CL,et al.Phase III studycomparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients withadvanced pancreatic adenocarcinoma:Southwest Oncology Group-directedintergroup trial S0205.J Clin Oncol.2010；28:3605-10；Chen DH，Zhang XS.Targetedtherapy:resistance and re-sensitization.Chin J Cancer2015；34:1-6)。因此，本領(lǐng)域亟需開發(fā)療效更好的抗體藥來滿足臨床需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供表皮生長因子受體抗體分子。