[發明專利]聚乙二醇化包裹普魯士藍的磁性載藥納米顆粒制備方法

有效

• 申請號: 201710615417.2
• 申請日: 2017-07-26
• 公開（公告）號: CN107157955B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 薛鵬;孫利紅;康躍軍;李倩;張蕾;許志剛
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K41/00;A61K31/704;A61K47/24;A61P35/00
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本發明涉及藥物化學的合成領域，更具體地涉及制備從四氧化三鐵、普魯士藍包裹四氧化三鐵、油胺化、聚乙二醇化和最終的載藥及各步驟的具體方法。聚乙二醇化包裹普魯士藍的磁性載藥納米顆粒制備方法具體包括以下步驟：（1）利用堿性共沉淀法合成四氧化三鐵，（2）普魯士藍包裹在四氧化三鐵納米粒子表面，（3）普魯士藍包裹的磁性納米顆粒的聚乙二醇化，（4）采用薄膜水化法利用疏水作用將抗癌藥物阿霉素運載到磁性復合納米顆粒上。所得到的復合納米藥物遞送系統具有靶向傳遞、高的藥物上載量、良好的生物相容性等優點。

技術領域

本發明涉及化學藥物領域，具體涉及具有靶向作用及協同療法的聚乙二醇化包裹普魯士藍的磁性載藥納米顆粒制備與用途。

背景技術

阿霉素(Doxorubicin, DOX,別稱：多柔比星;亞法里亞霉素等，化學結構式：C₂₇H₂₉NO₁₁，CAS號：23214-92-8，相對分子量：543.52）。阿霉素是一種抗腫瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。主要適用于急性白血病，對急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病均有效，一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時可考慮應用此藥。惡性淋巴瘤，可作為交替使用的首先藥物。乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其他各種癌癥都有一定療效，多與其他抗癌藥聯合使用。主要的毒性反應有，白細胞和血小板減少，約60%-80%的病人可發生；100%的病人有不同程度的毛發脫落，停藥后可以恢復生長；心臟毒性，表現為心律失常，ST-T改變，多出現在停藥后的1-6個月，及早應用維生素B6和輔酶Q10可減低其對心臟的毒性；惡心、食欲減退；藥物溢出血管外可引起組織潰瘍及壞死。另外，用藥后尿液可出現紅色。

光熱治療是一種純物理治療方法。主要利用物理能量對人體進行整體或局部加熱，通過產熱量使得腫瘤組織區域的溫度上升到有效治療溫度，并維持一段時間，從而改變腫瘤細胞所處的微環境，抑制腫瘤血管形成和腫瘤細胞轉移，并使其調亡、壞死，最終達到治療腫瘤的目的。普魯士藍(PB)是一個典型的合成色素,已通過美國食品和藥物管理局(FDA)在臨床治療放射性損害。最近,各種基于普魯士藍的治療藥物已經表明了有強的近紅外光學吸收，可作為高效的光熱治療材料。然而，單一的治療方法很難徹底的消滅腫瘤細胞，因此，由于協同作用，光熱療法與化療的結合很有希望獲得一種增強的抗腫瘤功效。

為了進一步提高治療效果和減少不良副作用，針對腫瘤部位的特異性靶向作用也極具吸引性。磁靶向技術是一種已被證實的技術，可以將納米復合材料傳送到由外部磁場引導的腫瘤區域。超順磁性Fe₃O₄納米粒子被廣泛應用于各種藥物的磁性運輸，以到達單個腫瘤細胞。因此，從PB、Fe₃O₄和DOX合成的納米復合材料被認為是一個用于臨床應用很有前景的藥物遞送平臺。

發明內容

由于目前用于治療腫瘤的藥物遞送載體其作用單一，生物相容性、降解性較差，本發明旨在合成一種具有較好生物相容性和降解性同時又能在磁靶向的作用下結合傳統化療方法和光熱療法的新型藥物遞送平臺。

本發明的技術方案具體如下：

聚乙二醇化包裹普魯士藍的磁性載藥納米顆粒，制備方法包括以下步驟：

（1）將一定摩爾比的二價鐵鹽和三價鐵鹽溶于去離子水中，加入濃鹽酸，得到混合溶液；

（2）將步驟（1）得到的混合溶液逐滴加到氫氧化鈉溶液中，在80°C條件下機械攪拌半個小時，冷卻到室溫后用一塊強磁鐵進行磁性分離，即可得到四氧化三鐵磁性納米顆粒，用去離子水洗滌三次；