[發明專利]可殺傷布氏錐蟲的化合物及其在錐蟲病治療方面的應用

有效

• 申請號: 201710615071.6
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN107308167B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 楊曉;廖善暉;涂曉明
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P33/02
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 穆彬

本發明涉及可殺傷布氏錐蟲的化合物及其在錐蟲病治療方面的應用，所述化合物為SGC?CBP30，其特異靶向TbBDF5，特別是其第一個乙?；嚢彼峤Y合結構域，并且與TbBDF5的第一個乙?；嚢彼峤Y合結構域(BD1)的親和力高，高效地殺傷布氏錐蟲。

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，涉及可殺傷布氏錐蟲的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，及其在制備治療錐蟲病的藥物方面的用途。本發明的的化合物可以作為治療非洲錐蟲病藥物的前體分子進行開發或可直接用于錐蟲病治療。

背景技術

布氏錐蟲是一種單細胞的真核寄生生物，包括布氏布氏錐蟲、岡比亞布氏錐蟲、羅德西亞布氏錐蟲三個亞種，可以通過蟲媒采采蠅感染人和其他動物，引起人的嗜睡病(sleeping sickness)和動物的拿干拿病(nagana disease)，統稱非洲錐蟲病。人感染布氏錐蟲后如果缺乏及時治療，在感染晚期具有很高的死亡率。目前用于治療非洲錐蟲病的藥物容易產生耐藥性，并且具有很強的副作用，因此迫切需要開發新的藥物來克服這些困難。

對布氏錐蟲等寄生生物表觀遺傳機制的研究顯示多個與染色質有關的蛋白因子能夠影響布氏錐蟲的轉錄¹，而包括組蛋白修飾在內的染色體標簽可直接參與基因轉錄起始和終止的調控。先前的研究報道布氏錐蟲基因表達調控主要是轉錄后水平上進行，但近年來布氏錐蟲中各類轉錄因子的發現暗示了布氏錐蟲具有較為復雜的轉錄水平的調節方式，表觀遺傳就是這樣一個調節方式。研究布氏錐蟲的表觀遺傳學調控將為本發明人了解布氏錐蟲轉錄調控，致病機理以及尋找治療錐蟲病的策略提供重要線索。

乙?；嚢彼峤Y合結構域(bromodomain)是表觀遺傳調控過程中的重要蛋白結構域元件，在真核細胞的轉錄過程以及DNA損傷修復等過程中具有重要作用，鑒于這個結構域的重要性，目前已有很多針對乙?；嚢彼峤Y合結構域的特異性抑制劑被開發出來，已有一些已經在美國開展癌癥方面的臨床試驗。TbBDF5在布氏錐蟲表面糖蛋白的表達調控中占有重要作用的含有bromodomain的蛋白，能夠作為治療錐蟲病的靶標²。

目前化合物I-BET151作為乙?；嚢彼峤Y合結構域抑制劑已經被用于治療非洲錐蟲病的研究中²，但存在特異性差、親和力低、機制不明確等缺點。因此急需尋找一種靶向特異性強，對哺乳動物等宿主低毒的小分子化合物。

發明內容

本發明通過計算機模擬篩選和實驗驗證的方法發現了化合物 SGC-CBP30是TbBDF5-BD1(TbBDF5的第一個乙?；嚢彼峤Y合結構域) 的特異性抑制劑。化合物SGC-CBP30的分子式為：

本發明人發現化合物SGC-CBP30能在較低濃度殺傷布氏錐蟲。

化合物SGC-CBP30在治療非洲錐蟲病中的應用機制在于：通過蛋白質結構分析和核磁化學微擾實驗發現，SGC-CBP30能高效結合TbBDF5-BD1結合KAc的位點，從而抑制TbBDF5與H4K10Ac的結合；濃度為10～30μM的SGC-CBP30處理427細胞，24～72小時可引起427細胞生長抑制，并出現細胞死亡。

本發明人還發現化合物SGC-CBP30能夠長效阻斷TbBDF5-BD1與 H4K10Ac的結合，并且具有較強的阻斷作用。

由此，本發明一方面提供化合物SGC-CBP30在制備藥物中的用途，所述藥物用于殺傷錐蟲。

在優選的是實施方案中，所述錐蟲是布氏錐蟲。

本發明另一方面提供化合物SGC-CBP30在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療錐蟲病。

在優選的實施方案中，所述錐蟲病是非洲錐蟲病。