[發(fā)明專利]基因ClC?3在制備治療肥胖癥藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710612415.8
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN107496922A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王冠蕾;趙曉苗;李杰
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P3/04;A61P9/12;A61P3/10;A61P9/10;A61P1/16
• 代理公司: 廣州市深研專利事務(wù)所44229
• 代理人: 姜若天

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及基因ClC-3，具體地說，涉及基因ClC-3的肥胖應(yīng)用。

背景技術(shù)

ClC-3是電壓門控氯離子通道(Chloride Channels,ClC)蛋白家族中的成員，目前發(fā)現(xiàn)其作為細(xì)胞膜氯離子通道或細(xì)胞內(nèi)反向轉(zhuǎn)運(yùn)子參與跨膜氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)，并因此參與調(diào)控調(diào)控細(xì)胞容積、細(xì)胞增殖和凋亡、胰島素分泌等細(xì)胞基本生理功能，并可能參與高血壓血管重構(gòu)、血管炎癥和腫瘤轉(zhuǎn)移等病理生理過程。

肥胖(Obesity)是指體內(nèi)脂肪細(xì)胞的體積和細(xì)胞數(shù)增加，同時(shí)局部脂肪異常過度沉積以及體脂占體重的百分比異常增高。肥胖與多種心血管和代謝性疾病密切相關(guān)，已成為威脅全球人類健康的一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。已證實(shí)腹部肥胖是導(dǎo)致糖尿病、高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪肝和某些癌癥的重要危險(xiǎn)因素，減重即可明顯降低上述疾病的發(fā)病率，并改善機(jī)體心血管、免疫、能量代謝等功能，預(yù)防和治療肥胖癥及其合并癥對于提高人群生活質(zhì)量和延長人均壽命具有重要意義。

正常脂肪組織更新為前脂肪細(xì)胞增殖和分化形成成熟的脂肪細(xì)胞，小體積脂肪細(xì)胞具有胰島素敏感性，而病理性肥胖時(shí)脂肪細(xì)胞體積明顯增大，而胰島素敏感性顯著降低，表現(xiàn)為大體積脂肪細(xì)胞在總脂肪細(xì)胞中百分率明顯增加，脂肪細(xì)胞增殖分化能力下降，整體表現(xiàn)為糖、脂肪代謝紊亂，脂肪炎癥反應(yīng)水平明顯增高；隨肥胖水平增加，胰島素抵抗水平升高，促進(jìn)肥胖相關(guān)心血管和代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。因此減小脂肪細(xì)胞體積(在整體表現(xiàn)為減重和減少腹部脂肪體積)，進(jìn)而降低脂肪組織炎癥是預(yù)防肥胖癥及其相關(guān)疾病的重要策略和靶標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供ClC-3基因作為藥物靶點(diǎn)在篩選和制備治療肥胖癥及相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：本發(fā)明經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)基因ClC-3作為藥物靶點(diǎn)能用于制備治療肥胖癥藥物?；駽lC-3能用于抑制增大的脂肪細(xì)胞體積，減少脂肪組織炎癥。

上述肥胖癥包括身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)≥25Kg/m²。ClC-3基因改善肥胖作用包括減弱脂肪細(xì)胞成脂作用、降低內(nèi)臟脂肪沉積、減少腹部脂肪重量和體積、減輕脂肪組織炎癥和控制體重。

上述肥胖癥相關(guān)疾病是指肥胖合并癥中的一種或幾種，包括高血壓、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、脂肪肝，且并不限于上述疾病。

上述控制體重是指等量飲食攝入量下體重增長維持在較低水平。

應(yīng)用抑制ClC-3基因策略制備的藥物可包括基因藥物和化學(xué)藥物，且并不限于上述類型藥物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：在經(jīng)過符合倫理學(xué)的途徑收集不同BMI人群的脂肪組織并進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明所述新藥物靶點(diǎn)ClC-3基因表達(dá)水平與BMI升高顯示肥胖程度存在明顯正相關(guān)。在高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型中，與正?；蛐拖啾菴lC-3基因敲除小鼠能夠顯著對抗高脂飲食誘導(dǎo)的腹部脂肪體積肥大和體重增加，并顯著抑制肥胖合并的代謝紊亂和腹部脂肪炎癥。本發(fā)明發(fā)掘了ClC-3作為新的控制肥胖的藥物靶點(diǎn)，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域，具有很好的發(fā)展前景。

附圖說明：

圖1：人群ClC-3mRNA、蛋白質(zhì)水平及形態(tài)學(xué)分析ClC-3水平與肥胖程度的相關(guān)性，收集人群大網(wǎng)膜脂肪組織并在(A)mRNA及(B)蛋白質(zhì)水平上分析不同人群ClC-3水平與BMI值的相關(guān)性；(C)脂肪細(xì)胞體積與ClC-3水平的相關(guān)性分析；(D)高脂誘導(dǎo)的小鼠肥胖模型中白色脂肪組織ClC-3水平與飼育時(shí)長的相關(guān)性分析，^*vs NC 4W,P<0.001；^**vs NC 16W,P<0.05；

圖2：ClC-3介導(dǎo)了高脂飲食誘導(dǎo)小鼠肥胖模型的發(fā)生發(fā)展，不同時(shí)程、不同餌料及不同基因型小鼠組間(A)攝食量、(B)體重增速、(C)白色脂肪含量及(D)腹部脂肪沉積情況的變化及差異；(E)不同時(shí)程、不同飼料及不同基因型小鼠組間脂肪細(xì)胞體積及數(shù)量的變化及差異，^*vs WT-HFD,P<0.05；^**vs WT-HFD,P<0.01；^***vs WT-HFD,P<0.001。