[發(fā)明專利]一種喹啉衍生物的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710610756.1
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN107501175A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳鯤;肖竹平;馬祥;樊靜;朱海亮
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州大學(xué)
• 主分類號: C07D215/20
• 分類號: C07D215/20
• 代理公司: 江蘇銀創(chuàng)律師事務(wù)所32242
• 代理人: 何紅梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種喹啉衍生物的合成方法。

背景技術(shù)

3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉是最近發(fā)現(xiàn)的新型鳶尾黃素的電子等排體，它能抑制肝細(xì)胞的壞死，阻止肝內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)的失衡，使轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶的活性正常化，防止了肝纖維化的發(fā)展，起到保護(hù)肝臟、恢復(fù)肝功能的作用。用叔丁基過氧化氫作用于老鼠的肝細(xì)胞，然后服用該化合物，發(fā)現(xiàn)它能保護(hù)老鼠免受叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞的侵害。該化合物具有很好抗肝纖維化的作用。

本發(fā)明人在專利CN1850817和CN100999492中，以及論文ChemMedChem 2008,3(7),1077-1083和ChemMedChem 2008,3(10),1516-1519公開了該化合物的制法，本發(fā)明人在此基礎(chǔ)上，提出了新的合成工藝，使其更綠色環(huán)保，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種收率高的喹啉衍生物的合成方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了下列技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種喹啉衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)在室溫下，將4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10-20倍質(zhì)量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力攪拌下加入10-30％的Na₂S₂O₄水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚與Na₂S₂O₄的物質(zhì)的量之比為1﹕2-6，逐漸升溫至50-60℃之間反應(yīng)3-7h，冷卻，用2-4倍水溶液體積的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無水MgSO₄干燥，過濾，蒸去AcOEt，白色固體4-甲氧基-3,5-二溴苯胺，產(chǎn)率97％；

(2)將4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于10-20倍質(zhì)量的CH(OMe)₃中，室溫下攪拌反應(yīng)6-20h，反應(yīng)完畢，蒸去過量的CH(OMe)₃，得白色固體N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亞胺，產(chǎn)率99％。

(3)將N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亞胺溶于15-30倍質(zhì)量的無水甲醇中，加入甲醇鈉NaOMe后室溫下攪拌15-45min，再加入4-甲氧基苯乙酸乙酯，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亞胺、甲醇鈉NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯物質(zhì)的量之比為1﹕1-4﹕1-3，繼續(xù)室溫反應(yīng)，4-10h，蒸去甲醇，加入與甲醇體積相等的水，攪拌10-20min，抽濾，干燥，得白色固體N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；產(chǎn)率99％。

(4)將N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺溶于10-20倍質(zhì)量的乙醇CH₃CH₂OH中，在攪拌下慢慢加入濃H₂SO₄，其N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺與H₂SO₄的物質(zhì)的量比為1﹕0.01-0.1，加畢加熱至50-60℃，攪拌反應(yīng)6-18h，冷卻，加入水，攪拌30min，過濾的白色固體3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮；產(chǎn)率96％。

(5)將3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮于的單口瓶中，在磁力攪拌下，加入POCl₃，加熱回流12h，減壓蒸去POCl₃，殘?jiān)蔑柡偷腘aHCO₃堿化，用30mL×4AcOEt萃取，用飽和食鹽水洗至中性，用MgSO₄干燥，蒸去溶劑，得黃色固體，制得3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-氯-5,7-二溴喹啉。

進(jìn)一步地，在步驟(1)中，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚與乙醇CH₃CH₂OH的質(zhì)量比為1:10，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚與Na₂S₂O₄物質(zhì)的量比為1：2；

在步驟(2)中，4-甲氧基-3,5-二溴苯胺：CH(OMe)₃的質(zhì)量比1:10；