[發明專利]用于制備碳環糖衍生物的方法

有效

• 申請號: 201710609174.1
• 申請日: 2014-03-17
• 公開（公告）號: CN107474034B
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 殷海峰;金德中;埃利澤·法爾布;利·安德烈·皮爾西;喬納森·卡明斯;彼得拉·迪特里希;吉恩-弗朗索瓦·卡尼奧;王以;維克賴因·錢德拉坎特·普羅海特
• 申請（專利權）人: 瑞沙恩醫藥公司
• 主分類號: C07D317/44
• 分類號: C07D317/44;C07D493/04;C07D239/47;C07D405/04;C07D317/26;C07F7/18
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;張福譽

本申請涉及用于制備碳環糖衍生物的方法。描述了用于制備4?氨基?1?((1S，4R，5S)?2?氟?4，5?二羥基?3?羥甲基?環戊?2?烯基)?1H?嘧啶?2?酮(13，RX?3117)及其中間體的方法。

本申請是申請日為2010年2月19日、申請號為“201480015899.2”、發明名稱為“用于制備4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羥基-3-羥甲基-環戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的方法”的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/US2014/030635的中國國家階段申請。

技術領域

本發明涉及用于制備4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羥基-3-羥甲基-環戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮及其中間體的方法。

背景技術

在美國專利No.7,405,214中公開了4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羥基-3-羥甲基-環戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮(RX-3117)，

所述專利描述了合成方法以及治療方法。在美國專利No.7,405,214中所述的方法包括總共11個步驟來從D-核糖合成(3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲基-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-基氧基)-二苯基硅烷，其是用于合成4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羥基-3-羥甲基-環戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的重要中間體。美國專利No.7,405,214使用昂貴的催化劑，這提出了對實現工廠生產的挑戰。

發明內容

本發明公開了經過(3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲基-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-基氧基)-二苯基硅烷來制備4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羥基-3-羥甲基-環戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮的短路線。分別地描述了所述方法的每個步驟，并且可認為本發明是單獨步驟的任意一個或步驟在一起的任意組合。

在實施方案中，本發明是通過使4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)與酸(例如HCl)反應來制備4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羥基-3-(羥甲基)-環戊-2-烯-1-基)-嘧啶-2(1H)-酮(13)的方法。

所述方法的一些實施方案可包括通過使(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-4-基甲磺酸酯(11)與胞嘧啶反應來制備4-氨基-1-(3aS，4S，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(12)。

所述方法的一些實施方案可包括通過使(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-4-醇(10)與MsCl反應來制備(3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-4-基甲磺酸酯(11)。

所述方法的一些實施方案可包括通過對叔丁基(((3aR，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)二苯基硅烷(9)進行脫保護來制備(3aS，4R，6aR)-5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基)甲基)-4，6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][1，3]二氧雜環戊烯-4-醇(10)。