[發明專利]一種特羅司他乙酯中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201710608752.X
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN107418985A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 佘陽
• 申請（專利權）人: 蘇州信恩醫藥科技有限公司
• 主分類號: C12P17/10
• 分類號: C12P17/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種特羅司他乙酯中間體的合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

特羅司他乙酯(通用名：Telotristat ethyl，商品名為Xermelo)，化學名為：（S）- 2-氨基-3-（4 -（2-氨基-6 -（（R）- 1 -（4-氯-2 -（3-甲基-1H-吡咯-1-基）苯基）-三氟乙氧基）吡啶-4-基）苯基）丙酸乙酯。特羅司他乙酯的分子量：574.99；CAS登記號：1033805-22-9 ；結構式為式1所示：

式1

特羅司他乙酯由Lexicon Pharmaceuticals公司研發。 2017年2月28日在美國批準的治療類癌綜合癥（carcinoid syndrome）的藥物，Telotristat（特羅司他乙酯）是一種色氨酸羥化酶的抑制劑，抑制引起類癌綜合征的5-羥色胺的合成。

現有技術文獻

非專利文獻： 1. J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e14555). 2. Gut. 2014, 63(6), 928-937.

專利文獻：WO2009/029499A1和WO2008/073933A2。

現有技術中，特羅司他乙酯中間體的合成工藝，往往比較復雜，成本較高，而且還存在產品收率低和質量差的缺陷，無法適合工業化大生產。

發明內容

發明目的：為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供了一種特羅司他乙酯中間體的合成方法。

技術方案：為實現上述目的，本發明提供了一種式（1）化合物特羅司他乙酯中間體的合成方法，由式（2）化合物作為起始原料，經還原酶還原反應，最終制得式（1）化合物，即所述特羅司他乙酯：

。

作為優選，所述羰基還原酶為（R）-羰基還原酶或者該還原酶的定向突變體，所述（R）-羰基還原酶的氨基酸序列為：

1 mspnqshetf sghvvivtga gtgigratav afaesgahvl avgrreallk etaaahshid

61vlaidicgde apgkvvdaav erwgrldhli nnagatavmp laeaekqtiv dllalnvvap

121 sllarealph lrrtsgsiin lsstyghrpm aggahysatk aaveqmtrsw aleladegvr

181 vnsvapgptr tdvmlhaglt peaandmyay erdripthhi ahadevahwi lrmadpagrh

241 atgqvitvdg gleli

所述定向突變體為V42G，A47E，G73I，K74N，V75S和L86V中的一種或者幾種。

作為優選，所述化合物（2）制備化合物（1）的過程中，溶劑選自水/DMSO、水/DMF、水/乙酸乙酯、水/乙酸丁酯、水/DMA、水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、水/丙酮、水/DMSO/甲醇和水/DMSO/丙酮中的一種或者幾種。

作為優選，所述的特羅司他乙酯中間體的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）的質量濃度為1-300g/L。

作為優選，所述的特羅司他乙酯中間體的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）和還原酶的質量濃度比為1:1～90:1。

作為優選，所述的特羅司他乙酯中間體的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）制備化合物（1）的過程中，反應溫度為22-35℃，反應pH為7.0-6.5。

有益效果：相對于現有技術中特羅司他乙酯中間體合成工藝復雜，合成成本高，本發明合成方法簡單易行，成本較低，收率較高，產品質量較好，適合大工業化生產。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作更進一步的說明。

實施例

下面結合實施例對本發明作更進一步的說明。

本發明中間體HPLC的檢測純度的方法：

試驗儀器：Agilent 1100 高效液相色譜儀（DAD檢測器）。

色譜條件：以Kromasil C18(4.6×250mm，5μm)為色譜柱，流速：0.6ml/min。

流動相A：0.01mol/L乙酸銨(乙酸調pH至3.5)；流動相B：乙腈

按下表進行線性梯度洗脫：

紫外檢測波長：251nm。

化合物（1）的制備