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[發明專利]一種1/2水哌拉西林鈉化合物在審

專利信息
申請號: 201710605344.9 申請日: 2017-07-24
公開(公告)號: CN109134497A 公開(公告)日: 2019-01-04
發明(設計)人: 陳立平 申請(專利權)人: 陳立平
主分類號: C07D499/68 分類號: C07D499/68;A61K31/496;A61P31/04
代理公司: 暫無信息 代理人: 暫無信息
地址: 250101 山東省濟南市歷下區工*** 國省代碼: 山東;37
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摘要:
搜索關鍵詞: 哌拉西林鈉 哌拉西林 熱力學穩定性 氨芐青霉素 混合溶液中 醋酸鈉 異丙醇 引濕性 丙酮 滴加 甲酰 雙氧 析晶 乙基 制法 過濾 應用
【說明書】:

發明公開了一種1/2水哌拉西林鈉化合物及其制法,每摩爾哌拉西林鈉含1/2摩爾水。首先由氨芐青霉素三水酸和4?乙基?2,3?雙氧哌嗪甲酰氯反應生成哌拉西林酸,然后將哌拉西林酸和醋酸鈉在丙酮和水的混合溶液中反應,向其中滴加異丙醇,析晶,過濾,干燥,得1/2水哌拉西林鈉化合物。本發明的1/2水哌拉西林鈉化合物流動性好,引濕性低,雜質含量低,熱力學穩定性好,具有更廣泛地應用前景。

技術領域

本發明屬于化學工程醫藥結晶技術領域,涉及一種1/2水哌拉西林鈉化合物及其制法。

背景技術

哌拉西林鈉(Piperacillin Sodium)為青霉素類半合成廣譜抗生素。1972年由日本富山化學工業株式會社研發,主要用于銅綠假單胞菌和各種敏感革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染,如血流感染、下呼吸道感染、骨與關節感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染、皮膚及軟組織感染等。哌拉西林鈉分別與舒巴坦鈉和他唑巴坦鈉聯用有較好的穩定性,對臨床常見產酶菌顯示出了較強的抗菌活性擴大了抗菌譜,在國內外市場應用廣闊。

目前市場上的哌拉西林鈉穩定性較差,對熱、偏酸環境、偏堿環境均不穩定,表現出外觀易變色、含量降低、出現降解產物等問題,出現的原因可能是哌拉西林鈉部分雜質無法通過結晶去除。因此,臨床醫學界迫切需要尋找一種更穩定、更安全的哌拉西林鈉化合物。

工業制備哌拉西林鈉一般采用冷凍干燥法,生產周期長,耗用動力大,質量和穩定性稍差,不符合當前提倡的節能降耗理念。近年來溶析結晶法日益廣泛用于藥物的精制結晶,特別是對熱敏性的抗生素類藥物,可降低生產成本,提高收率,擴大產能,降低能耗。

本發明采用溶析結晶法充分考察晶體形成過程中溫度、溶劑、添加劑等因素對結晶的影響,得到了一種引濕性低、雜質含量低、流動性好,熱穩定性好的哌拉西林鈉化合物,該生產過程簡單,原料、試劑價格便宜,適于工業化規模生產。

發明內容

本發明公開了哌拉西林鈉的一種新的溶劑化物,更具體的為1/2水哌拉西林鈉化合物,即每摩爾哌拉西林鈉含1/2摩爾水,分子式為C23H26N5NaO7S·1/2H2O,分子量為548.54,結構式如下:

本發明所述的1/2水哌拉西林鈉化合物,制備包括以下步驟:

(1)向反應器中加入氨芐青霉素三水酸、乙酸乙酯和水,攪拌反應。滴加三乙胺調pH,控溫,加入4-乙基-2,3-雙氧哌嗪甲酰氯,保溫反應。加入活性炭脫色,過濾。取濾液中的水層,加入乙酸乙酯后,用酸調pH值,攪拌反應。過濾,干燥,得白色固體哌拉西林酸。

(2)將上述哌拉西林酸溶于丙酮和水的混合溶液中,降溫,向其中加入醋酸鈉,保溫反應。向其中滴加異丙醇,滴加完畢后,攪拌,控溫,靜置析晶,過濾,干燥,得1/2水哌拉西林鈉化合物。

優選地,上述制備方法中,所述反應攪拌速度為100~500r/min;更優選地,速度為200~300r/min。

優選地,上述制備方法中,所述步驟(1)中滴加三乙胺調pH值為4~9;更優選地,pH值為7.0~7.5。

優選地,上述制備方法中,所述步驟(1)中用酸調pH值為1~4;更優選地,pH值為1.5~2.0。

優選地,上述制備方法中,所述步驟(2)中哌拉西林酸和醋酸鈉的摩爾比為1:(1~3);更優選地,摩爾比為1:1.5。

優選地,上述制備方法中,所述步驟(2)中丙酮和水的體積比為(1~5):1;更優選地,體積比為3:1。

優選地,上述制備方法中,所述步驟(2)中析晶控制溫度為-5~20℃,時間為1~4h;更優選地,溫度為5~10℃,時間為2~3h。

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