[發(fā)明專利]一種1/2水哌拉西林鈉化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710605344.9
• 申請(qǐng)日: 2017-07-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109134497A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳立平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陳立平
• 主分類號(hào): C07D499/68
• 分類號(hào): C07D499/68;A61K31/496;A61P31/04
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本發(fā)明公開(kāi)了一種1/2水哌拉西林鈉化合物及其制法，每摩爾哌拉西林鈉含1/2摩爾水。首先由氨芐青霉素三水酸和4?乙基?2,3?雙氧哌嗪甲酰氯反應(yīng)生成哌拉西林酸，然后將哌拉西林酸和醋酸鈉在丙酮和水的混合溶液中反應(yīng)，向其中滴加異丙醇，析晶，過(guò)濾，干燥，得1/2水哌拉西林鈉化合物。本發(fā)明的1/2水哌拉西林鈉化合物流動(dòng)性好，引濕性低，雜質(zhì)含量低，熱力學(xué)穩(wěn)定性好，具有更廣泛地應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)工程醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種1/2水哌拉西林鈉化合物及其制法。

背景技術(shù)

哌拉西林鈉(Piperacillin Sodium)為青霉素類半合成廣譜抗生素。1972年由日本富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)，主要用于銅綠假單胞菌和各種敏感革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如血流感染、下呼吸道感染、骨與關(guān)節(jié)感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染、皮膚及軟組織感染等。哌拉西林鈉分別與舒巴坦鈉和他唑巴坦鈉聯(lián)用有較好的穩(wěn)定性，對(duì)臨床常見(jiàn)產(chǎn)酶菌顯示出了較強(qiáng)的抗菌活性擴(kuò)大了抗菌譜，在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)應(yīng)用廣闊。

目前市場(chǎng)上的哌拉西林鈉穩(wěn)定性較差，對(duì)熱、偏酸環(huán)境、偏堿環(huán)境均不穩(wěn)定，表現(xiàn)出外觀易變色、含量降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物等問(wèn)題，出現(xiàn)的原因可能是哌拉西林鈉部分雜質(zhì)無(wú)法通過(guò)結(jié)晶去除。因此，臨床醫(yī)學(xué)界迫切需要尋找一種更穩(wěn)定、更安全的哌拉西林鈉化合物。

工業(yè)制備哌拉西林鈉一般采用冷凍干燥法，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，耗用動(dòng)力大，質(zhì)量和穩(wěn)定性稍差，不符合當(dāng)前提倡的節(jié)能降耗理念。近年來(lái)溶析結(jié)晶法日益廣泛用于藥物的精制結(jié)晶，特別是對(duì)熱敏性的抗生素類藥物，可降低生產(chǎn)成本，提高收率，擴(kuò)大產(chǎn)能，降低能耗。

本發(fā)明采用溶析結(jié)晶法充分考察晶體形成過(guò)程中溫度、溶劑、添加劑等因素對(duì)結(jié)晶的影響，得到了一種引濕性低、雜質(zhì)含量低、流動(dòng)性好，熱穩(wěn)定性好的哌拉西林鈉化合物，該生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，原料、試劑價(jià)格便宜，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開(kāi)了哌拉西林鈉的一種新的溶劑化物，更具體的為1/2水哌拉西林鈉化合物，即每摩爾哌拉西林鈉含1/2摩爾水，分子式為C₂₃H₂₆N₅NaO₇S·1/2H₂O，分子量為548.54，結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明所述的1/2水哌拉西林鈉化合物，制備包括以下步驟：

(1)向反應(yīng)器中加入氨芐青霉素三水酸、乙酸乙酯和水，攪拌反應(yīng)。滴加三乙胺調(diào)pH，控溫，加入4-乙基-2,3-雙氧哌嗪甲酰氯，保溫反應(yīng)。加入活性炭脫色，過(guò)濾。取濾液中的水層，加入乙酸乙酯后，用酸調(diào)pH值，攪拌反應(yīng)。過(guò)濾，干燥，得白色固體哌拉西林酸。

(2)將上述哌拉西林酸溶于丙酮和水的混合溶液中，降溫，向其中加入醋酸鈉，保溫反應(yīng)。向其中滴加異丙醇，滴加完畢后，攪拌，控溫，靜置析晶，過(guò)濾，干燥，得1/2水哌拉西林鈉化合物。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述反應(yīng)攪拌速度為100～500r/min；更優(yōu)選地，速度為200～300r/min。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(1)中滴加三乙胺調(diào)pH值為4～9；更優(yōu)選地，pH值為7.0～7.5。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(1)中用酸調(diào)pH值為1～4；更優(yōu)選地，pH值為1.5～2.0。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中哌拉西林酸和醋酸鈉的摩爾比為1:(1～3)；更優(yōu)選地，摩爾比為1:1.5。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中丙酮和水的體積比為(1～5):1；更優(yōu)選地，體積比為3:1。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中析晶控制溫度為-5～20℃，時(shí)間為1～4h；更優(yōu)選地，溫度為5～10℃，時(shí)間為2～3h。