[發明專利]一種1/2水哌拉西林鈉化合物

在審

• 申請號: 201710605344.9
• 申請日: 2017-07-24
• 公開（公告）號: CN109134497A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 陳立平
• 申請（專利權）人: 陳立平
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;A61K31/496;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種1/2水哌拉西林鈉化合物及其制法，每摩爾哌拉西林鈉含1/2摩爾水。首先由氨芐青霉素三水酸和4?乙基?2,3?雙氧哌嗪甲酰氯反應生成哌拉西林酸，然后將哌拉西林酸和醋酸鈉在丙酮和水的混合溶液中反應，向其中滴加異丙醇，析晶，過濾，干燥，得1/2水哌拉西林鈉化合物。本發明的1/2水哌拉西林鈉化合物流動性好，引濕性低，雜質含量低，熱力學穩定性好，具有更廣泛地應用前景。

技術領域

本發明屬于化學工程醫藥結晶技術領域，涉及一種1/2水哌拉西林鈉化合物及其制法。

背景技術

哌拉西林鈉(Piperacillin Sodium)為青霉素類半合成廣譜抗生素。1972年由日本富山化學工業株式會社研發，主要用于銅綠假單胞菌和各種敏感革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染，如血流感染、下呼吸道感染、骨與關節感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染、皮膚及軟組織感染等。哌拉西林鈉分別與舒巴坦鈉和他唑巴坦鈉聯用有較好的穩定性，對臨床常見產酶菌顯示出了較強的抗菌活性擴大了抗菌譜，在國內外市場應用廣闊。

目前市場上的哌拉西林鈉穩定性較差，對熱、偏酸環境、偏堿環境均不穩定，表現出外觀易變色、含量降低、出現降解產物等問題，出現的原因可能是哌拉西林鈉部分雜質無法通過結晶去除。因此，臨床醫學界迫切需要尋找一種更穩定、更安全的哌拉西林鈉化合物。

工業制備哌拉西林鈉一般采用冷凍干燥法，生產周期長，耗用動力大，質量和穩定性稍差，不符合當前提倡的節能降耗理念。近年來溶析結晶法日益廣泛用于藥物的精制結晶，特別是對熱敏性的抗生素類藥物，可降低生產成本，提高收率，擴大產能，降低能耗。

本發明采用溶析結晶法充分考察晶體形成過程中溫度、溶劑、添加劑等因素對結晶的影響，得到了一種引濕性低、雜質含量低、流動性好，熱穩定性好的哌拉西林鈉化合物，該生產過程簡單，原料、試劑價格便宜，適于工業化規模生產。

發明內容

本發明公開了哌拉西林鈉的一種新的溶劑化物，更具體的為1/2水哌拉西林鈉化合物，即每摩爾哌拉西林鈉含1/2摩爾水，分子式為C₂₃H₂₆N₅NaO₇S·1/2H₂O，分子量為548.54，結構式如下：

本發明所述的1/2水哌拉西林鈉化合物，制備包括以下步驟：

(1)向反應器中加入氨芐青霉素三水酸、乙酸乙酯和水，攪拌反應。滴加三乙胺調pH，控溫，加入4-乙基-2,3-雙氧哌嗪甲酰氯，保溫反應。加入活性炭脫色，過濾。取濾液中的水層，加入乙酸乙酯后，用酸調pH值，攪拌反應。過濾，干燥，得白色固體哌拉西林酸。

(2)將上述哌拉西林酸溶于丙酮和水的混合溶液中，降溫，向其中加入醋酸鈉，保溫反應。向其中滴加異丙醇，滴加完畢后，攪拌，控溫，靜置析晶，過濾，干燥，得1/2水哌拉西林鈉化合物。

優選地，上述制備方法中，所述反應攪拌速度為100～500r/min；更優選地，速度為200～300r/min。

優選地，上述制備方法中，所述步驟(1)中滴加三乙胺調pH值為4～9；更優選地，pH值為7.0～7.5。

優選地，上述制備方法中，所述步驟(1)中用酸調pH值為1～4；更優選地，pH值為1.5～2.0。

優選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中哌拉西林酸和醋酸鈉的摩爾比為1:(1～3)；更優選地，摩爾比為1:1.5。

優選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中丙酮和水的體積比為(1～5):1；更優選地，體積比為3:1。

優選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中析晶控制溫度為-5～20℃，時間為1～4h；更優選地，溫度為5～10℃，時間為2～3h。