[發明專利]多特異性抗體、抗體類似物、組合物和方法

在審

• 申請號: 201710604956.6
• 申請日: 2010-12-03
• 公開（公告）號: CN107337734A
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: J·舍爾;R·L·范德倫
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 柴云峰,黃革生

1.合成一組抗體類似物的方法，其包括步驟(i)具有單個游離硫氫基的第一抗體片段與巰基反應性交聯劑反應以產生抗體片段-交聯劑部分，(ii)所述抗體片段-交聯劑部分與兩個或更多個額外抗體片段的每一者配對，所述每個額外抗體片段具有單個游離硫氫基，以產生所述的抗體類似物組，其中所述抗體片段的每一者從單一親本抗體獲得，和(iii)篩選所述抗體類似物組以獲得具有所需活性抗體類似物，

其中所述第一抗體片段的游離硫氫基定位在選自以下的位置：輕鏈的110位置、輕鏈的205位置、重鏈的118位置和鉸鏈區中半胱氨酸的位置，并且

其中所述兩個或更多個額外抗體片段的游離硫氫基各自定位在選自以下的位置：輕鏈的110位置、輕鏈的205位置、重鏈的118位置和鉸鏈區中的半胱氨酸位置，其中兩個或更多個額外抗體片段的游離硫氫基位于這些位置的至少兩個不同位置，

其中殘基的編號根據EU編號系統。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述親本抗體選自抗Her1、抗Her2、抗FcεRIα和抗FcγRIIb。

3.根據權利要求2所述的方法，其中所述抗Her2選自曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

4.根據權利要求2所述的方法，其中所述抗Her1選自D1-5和C3-101。

5.根據權利要求2所述的方法，其中所述抗FcγRIIb是5A6。

6.根據權利要求2所述的方法，其中所述抗FcεRIα是22E7。

7.根據權利要求1所述的方法，其中所述巰基反應性交聯劑選自雙馬來酰亞氨基鹵、雙烷基鹵、吡啶基二硫化物、雙汞鹽、5-硫基-2-硝基苯甲酸介導的交聯和雙硫代磺酸酯。

8.根據權利要求7所述的方法，其中所述巰基反應性交聯劑是雙馬來酰亞胺。

9.根據權利要求1所述的方法，其中所述親本抗體是半胱氨酸工程化抗體。

10.根據權利要求9所述的方法，其中所述半胱氨酸工程化抗體包含在所述輕鏈的位置110或在位置205處的置換，其中所述的殘基編號根據EU編號系統，并且其中所述置換是半胱氨酸。

11.根據權利要求9所述的方法，其中所述半胱氨酸工程化抗體包含在所述重鏈的位置118或在位置121處的置換，其中所述的殘基編號根據EU編號系統，并且其中所述置換是半胱氨酸。