[發明專利]二羧酸化合物

在審

• 申請號: 201710600754.4
• 申請日: 2014-04-23
• 公開（公告）號: CN107311895A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發明（設計）人: 宇都芳一;加藤干雄;高橋秀典;小川泰之;巖本理;河野纮子;青木一真
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社
• 主分類號: C07C311/20
• 分類號: C07C311/20;C07D295/14;A61K31/196;A61K31/451;A61K31/402;A61P3/00;A61P7/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 張宇騰,萬雪松

本申請是申請號為201480022830.2，申請日為2014年4月23日，發明名稱為“二羧酸化合物”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及可用于預防或治療高磷酸鹽血癥或與高磷酸鹽血癥相關的疾病的化合物或其藥理上可接受的鹽。

背景技術

磷以各種形式存在于生物體內，作為對于機體重要的構成要素，諸如DNA、RNA或骨，且在生命維持活動中扮演重要的角色。

磷酸主要通過消化道從食物中以無機磷的形式吸收，其然后通過腎臟以尿液形式消除(非專利文獻1)。

磷通過消化道的吸收，其通過腎臟的消除，和其從骨的吸收和/或代謝受維生素D、副甲狀腺激素(PTH)等的作用控制，并且因此，磷的血液水平維持恒定。

在腎衰竭的情況下，在大多數情況下由于磷酸從腎的消除降低，發展其中磷的血液水平顯示極高值的高磷酸鹽血癥。過量的磷酸與血鈣結合，其在心血管系統中引起異位性鈣化(ectopic calcification)，使得其似乎變為心血管疾病諸如心肌梗塞的危險因素(非專利文獻2)。

此外，高磷酸鹽血癥繼發性地引起低鈣血癥，并且在補償中，發展了特征在于血液PTH水平上升的副甲狀腺機能亢進癥。這也變為發展腎性骨營養不良(renal osteodystrophy)的主要因素。如上述，慢性腎衰竭患者中的高磷酸鹽血癥由于骨折、骨痛等而降低患者的QOL，且同時，其變為慢性腎衰竭患者的死亡的主要因素。

現在，作為高磷酸鹽血癥的治療藥，使用吸收消化道中的磷酸、從而抑制其吸收的磷酸鹽吸附藥，以及除了飲食限制。作為口服吸附藥，已經使用各種藥物諸如鈣制劑(沉淀碳酸鈣等)、聚合物制劑(鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride))和金屬鹽制劑(氫氧化鋁和碳酸鑭)。指出各個藥劑具有問題。

關于鈣制劑，已經表明由于高鈣血癥而促進血管鈣化(非專利文獻3)，并且聚合物制劑，在以每天幾克的劑量施用引起的藥物遵從性(medication compliance)和消化癥狀諸如便秘和/或腹瀉的方面，是有問題的(非專利文獻4)。

另外，關于金屬鹽制劑，指出了在體內蓄積的風險(非專利文獻5)。因此，還沒有開發足夠的高磷酸鹽血癥的治療藥。

已經報道，小腸上皮細胞中表達的鈉依賴性磷酸鹽轉運蛋白在通過消化道吸收無機磷酸鹽中扮演重要的角色(非專利文獻6)。預期特異性地抑制磷酸鹽的主動轉運的化合物，與口服吸附藥相比，可更有效地抑制磷通過消化道的吸收，并且預期其可以改善已經是口服吸附藥的問題的藥物遵從性，并且可以解決問題諸如消化癥狀和蓄積。

在上述情形下，已經期望開發用于預防或治療高磷酸鹽血癥或與高磷酸鹽血癥相關的疾病的新制劑。

WO2011/136269中描述的化合物與本發明的化合物相關。然而，該化合物與本發明的化合物在必需部分結構的方面不同。

引文列表

專利文獻

專利文獻1：WO2011/136269

非專利文獻

。

發明內容

技術問題

本發明的目標是提供可用作用于預防和治療高磷酸鹽血癥的活性成分的化合物或其藥理上可接受的鹽。

問題的解決方案

本發明人已經進行了深入研究，目的在于開發可用作用于預防和治療高磷酸鹽血癥的活性成分的化合物。作為結果，本發明人已經完成了本發明。具體地，下面描述本發明。

[1] 由通式(I)代表的化合物或其藥理上可接受的鹽：

其中，各取代基如下定義：

R¹：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-6烷基，

R²：氫原子或鹵素基團

R³：氫原子、鹵素基團、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、飽和環狀氨基、二烷基氨基、C3-6環烷基C1-6烷氧基、或烷氧基，

A：C3-6環烷基環，

X：CH或N，

Y：CH或N，

Z：CH或N，且

n：選自1、2、3、或4的整數。

[2] 根據[1]的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中由通式(I)代表的化合物是由通式(I’)代表的化合物：