[發(fā)明專利]一種抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710596817.3
• 申請(qǐng)日: 2017-07-20
• 公開（公告）號(hào): CN107233344B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬春華;丁清杰;苗玉淇;毛龍飛;朱虹;李偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61P35/00;C07D487/04
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體合成路線為：本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、成本低廉、便于純化、環(huán)境友好、產(chǎn)品光學(xué)純度高且適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物及其原料和中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法。

背景技術(shù)

依魯替尼(通用名：Ibrutinib)是一種用于治療B-淋巴細(xì)胞惡性增殖疾病的藥物，它是Btk激酶的不可逆抑制劑，于2013年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，2014年增加了治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的適應(yīng)癥。2013年11月13日，美國食品藥品管理局(FDA)加速批準(zhǔn)了Pharmacyclics公司和強(qiáng)生的Imbruvica(通用名：Ibrutinib，伊魯替尼)上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌-套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。2013年12月，F(xiàn)DA授予Pharmacyclics的腫瘤藥物ibrutinib突破性療法稱號(hào)，是FDA推出突破性新藥新政以來獲準(zhǔn)的第二個(gè)享此待遇的藥品。2015年2月26日，Pharmacyclics宣布將插上草標(biāo)出售自己家僅有一個(gè)產(chǎn)品即Ibrutinib的企業(yè)標(biāo)價(jià)170-180億美元。潛在買主強(qiáng)生、諾華的興趣都在2014年上市的Bruton蛋白激酶(BTK)抑制劑Ibrutinib身上。

伊魯替尼的中文化學(xué)名：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化學(xué)名：1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，其結(jié)構(gòu)式如下：

關(guān)于伊魯替尼的制備此前已有報(bào)道，美國專利US20110039190、US20100254905、US20090050897、US20080058528和US20080108636報(bào)道了伊魯替尼及其類似物的合成方法，該方法以4-苯氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過酰化、縮合、甲氧基化、吡唑環(huán)化、嘧啶環(huán)化、N-烷基化、脫保護(hù)和丙烯酰化等反應(yīng)使官能團(tuán)逐漸累加，最終合成目標(biāo)產(chǎn)物，其具體合成路線如下所示。然而該合成路線存在以下問題：1、合成路線繁瑣且所用試劑三甲基硅重氮甲烷和三苯基磷對(duì)人和環(huán)境有危害，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；2、使用Mitsunobu反應(yīng)通過哌啶環(huán)上的C-3的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)引入相應(yīng)的手性中心，相關(guān)研究表明Mitsunobu反應(yīng)會(huì)引起手性中心的部分消旋化，進(jìn)而降低產(chǎn)物的光學(xué)純度。

歐洲專利WO2013003629報(bào)道了一種改進(jìn)的依魯替尼的合成方法，其以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺為原料，經(jīng)過鹵代反應(yīng)得到相應(yīng)的鹵代物，再通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)引入苯氧苯基團(tuán)，同樣的使用Mitsunobu反應(yīng)引入具有手性中心的哌啶環(huán)，再脫除相應(yīng)的保護(hù)基得到游離的仲胺，最后將其丙烯酰化得到目標(biāo)化合物，其具體合成路線如下所示。與上述方法相比，合成步驟雖有所減少，總收率有一定提高，但該合成路線依然要用到Mitsunobu反應(yīng)，這也會(huì)使目標(biāo)產(chǎn)物的光學(xué)純度降低；另一方面，Suzuki反應(yīng)需要昂貴且不穩(wěn)定的硼酸中間體，這些因素使得制造成本及光學(xué)純度均不夠理想。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中合成產(chǎn)品的光學(xué)純度低及成本高的缺陷而提供了一種操作簡便、反應(yīng)條件溫和、成本低廉、光學(xué)純度較高、便于純化且適合工業(yè)化生產(chǎn)的抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)化合物II與(Boc)₂O在堿性試劑和二氯甲烷溶劑中于室溫反應(yīng)生成雙Boc保護(hù)中間體，該雙Boc保護(hù)中間體與四氟硼酸亞硝在干燥吡啶和干燥乙腈中于-30℃反應(yīng)生成化合物III，其中堿性試劑為三乙胺、DIEA或碳酸鉀；