[發(fā)明專利]一種一水頭孢唑肟鈉化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710595522.4
• 申請(qǐng)日: 2017-07-20
• 公開（公告）號(hào): CN109160920A
• 公開（公告）日: 2019-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃永根
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/20
• 分類號(hào): C07D501/20;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京康思博達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11426
• 代理人: 劉冬梅;路永斌

本發(fā)明公開了一種一水頭孢唑肟鈉化合物，每摩爾頭孢唑肟鈉含1摩爾水。其對(duì)應(yīng)的主要X射線特征衍射峰2θ角在11.43±0.2°，13.24±0.2°，16.54±0.2°，17.86±0.2°，19.45±0.2°，20.66±0.2°，22.33±0.2°，22.88±0.2°，23.29±0.2°，23.66±0.2°，24.59±0.2°具有特征衍射峰。本發(fā)明方法所制備的一水頭孢唑肟鈉化合物，具有良好的穩(wěn)定性并滿足作為制劑原料的要求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)工程醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一水頭孢唑肟鈉化合物及其制法。

背景技術(shù)

頭孢唑肟鈉最早由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社研制開發(fā)，并于1982年首先在日本上市，商品名epocelin，為屬第3代頭孢菌素抗生素，其作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用，具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能透過血腦屏障的特點(diǎn)。頭孢唑肟鈉對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的光譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，綠銅假單胞菌等假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬對(duì)本品敏感性差；對(duì)流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用；對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌屬對(duì)本品耐藥，各種鏈球菌對(duì)本品均高度敏感；消化球菌、消化鏈球菌和部分?jǐn)M桿菌屬等厭氧菌對(duì)本品多呈敏感。臨床上頭孢唑肟鈉用于治療敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。

有關(guān)頭孢唑肟鈉的合成，文獻(xiàn)報(bào)道了三條合成路線，(一)以7-苯乙酰氨基-3-頭孢菌素-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯為原料,經(jīng)多次脫去保護(hù)基團(tuán),再與成鹽劑制得頭孢唑肟鈉，此路線反應(yīng)步驟長(zhǎng)，增加了操作程序及生產(chǎn)成本，且副產(chǎn)物較多。(二)以7-氨基-3-去甲基-3-頭孢烷酸(7-ANCA)為原料與氨噻肟乙酸直接縮合，然后再成鹽，此路線副反應(yīng)較多,所得產(chǎn)物需經(jīng)氧化鋁層析柱純化，還要使用大量的洗脫劑，成本高、操作復(fù)雜且對(duì)環(huán)境造成污染，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。(三)以7-ANCA為原料,與2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺-乙酰-苯并噻唑硫酯縮合制得頭孢唑肟酸,再與成鹽劑反應(yīng)得頭孢唑肟鈉。

以上方法制備的頭孢唑肟鈉化合物，存在著儲(chǔ)存穩(wěn)定性差、熱分解溫度低、流動(dòng)性差、易吸濕等等嚴(yán)重問題。從而影響產(chǎn)品質(zhì)量，造成制劑產(chǎn)品不澄清，濁度不合格，并且降低了制劑的穩(wěn)定性，為了獲得一種性能更為優(yōu)良的頭孢唑肟鈉化合物，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種頭孢唑肟鈉新的溶劑化物，更具體的為一水頭孢唑肟鈉化合物，即每摩爾頭孢唑肟鈉化合物含1摩爾水，分子式C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·H₂O，分子量423.38，結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明所述的一水頭孢唑肟鈉化合物，具體制備方法包括：

(1)將7-ANCA加入三氯甲烷中，攪拌，緩慢加入三乙胺，攪拌，再加入AE-活性酯反應(yīng)，反應(yīng)完畢，降低溫度，加入水提取，分離水相，加入活性炭，攪拌吸附，過濾，洗滌，合并濾液，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)濾液pH值，攪拌結(jié)晶，過濾，三氯甲烷洗滌，真空干燥，得頭孢唑肟酸；

(2)將頭孢唑肟酸加入丙酮水的混合溶劑中，攪拌，降低溫度，緩慢加入三乙胺，攪拌溶解，加活性炭攪拌脫色，過濾，純化水洗滌，保持溫度，緩慢加入異辛酸鈉的丙酮水溶液，攪拌，加入甲醇，緩慢攪拌結(jié)晶，過濾，丙酮洗滌，真空干燥，得一水頭孢唑肟鈉化合物。