[發明專利]匹莫苯丹的制備

有效

• 申請號: 201710595181.0
• 申請日: 2017-07-20
• 公開（公告）號: CN107176948B
• 公開（公告）日: 2019-07-16
• 發明（設計）人: 鄒平;張新剛;王平;邱小龍;胡林;時光好;沈偉;儲玲玲;茍少華;彭陟輝;張義森;王東輝;鄧賢明;游正偉;江中興;曹雷;陳俊
• 申請（專利權）人: 海門慧聚藥業有限公司;東南大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及匹莫苯丹的制備新工藝。該工藝步驟短，不涉及到工業上大量使用受到局限的Br₂,KCN,NaH等危險和劇毒試劑,操作簡單，反應條件溫和，工業化生產具有明顯的優勢。

技術領域

本發明涉及匹莫苯丹的制備。

背景技術

匹莫苯丹(Pimobendan)(商品名為Vetmedin)是由德國Boehringer Ingelheim公司研制開發,于1994年首次在日本上市的一種具有血管擴張作用的強心藥,屬于磷酸二酯酶抑制劑,臨床上主要用于心衰病的治療。該化合物是具有鈣敏化作用及III型磷酸酶抑制劑作用的強心擴張劑,作用機理區別于傳統的強心藥,其正性肌力效應主要歸因于增強心肌收縮蛋白對Ca²⁺的敏感性和對磷酸二酯酶III(PDE III)的抑制作用,是第一個上市的鈣敏化劑類藥物。研究表明,該藥具有較強的血管擴張作用以及抗血小板聚集作用,幾乎無副作用,也可治療慢性心功能不全和狹心癥,還可預防和治療動脈血栓癥。另外,大量臨床試驗還表明,心力衰竭患者長期口服方式服用匹莫苯丹可有效改善運動耐受性及生活品質。匹莫苯丹的化學名為:4,5-二氫-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮,具有如下化學結構式：

目前公開報道的制備匹莫苯丹的專利文獻較多。早在1982年Austel等人(US4361563)第一次報道了以氯苯為起始原料的合成路線，經付-克?；磻⑾趸磻Ⅳ驶摩廖讳寤⒈狨ビH核取代、KOH水解、加熱脫羧、氨化、酯化、對甲氧基苯甲酰氯?；?、水合肼環合、氫化、環合等步驟完成了匹莫苯丹的全合成。該路線步驟長(共12步反應)，且該路線存在氨化反應需高壓釜、溴化時需用腐蝕性很強的液溴等缺點，因此工業化生產受到局限。相關合成路線如下所示：

樸日陽和段永熙等人(中國藥物化學雜志，1994,4,41)開發了以乙酰苯胺為原料的合成路線。該路線通過付-克?；磻annich反應、季胺鹽化、氰化取代、硝化等10步反應完成了匹莫苯丹的合成。雖然該路線相比US 4361563路線有所縮短，但是由于反應過程中涉及到使用劇毒的KCN，因而不適用于放大生產。樸日陽等報道的工藝具體合成路線如下所示：

王思思等人(中國藥物化學雜志，1997,7,185)綜合了專利US 4361563和樸日陽等人的工藝，報道了以乙酰苯胺為原料，通過付-克?；磻宕磻?、丙二酸二乙酯親核取代反應等9步反應制備匹莫苯丹的合成路線。該路線雖然步驟有所縮短，但是由于反應過程中不僅同樣涉及到使用液溴等腐蝕性強的試劑,而且使用高危險的NaH，因而工業化生產同樣受到局限。該工藝具體合成路線如下所示：

許佑君等人(合成化學，1999,7,194)報道了一條合成匹莫苯丹的路線。該路線同樣使用乙酰苯胺作為起始原料，首先通過和3-氯-2-甲基丙酰氯進行付-克酰基化反應，一步得到4-(3-氯-2-甲基丙?；?乙酰苯胺，后者再經過氰基取代反應、硝化反應、Zn/NH4Cl還原反應等實現匹莫苯丹的合成。該路線雖然合成步驟短，但是由于3-氯-2-甲基丙酰氯商業化不易大量采購、且反應過程中同樣涉及到使用劇毒的KCN,因而工業化生產受到限制。該工藝具體合成路線如下所示：

綜合上述已公開報道的合成匹莫苯丹的方法，US4361563專利、樸日陽等報道的合成路線、王思思等報道的合成路線以及許佑君等報道的合成路線分別使用了工業上大量使用受到局限的Br2,KCN,NaH/Br2等，而且都涉及到硝化反應的實施，這些路線并不適合工業化放大生產。為此，開發一條適合工業化放大生產的匹莫苯丹合成路線對于匹莫苯丹藥物的產業化尤其重要。

發明內容

本發明的關鍵在于新開發一條適合工業化生產匹莫苯丹的方法，合成路線如下所示：