[發明專利]非肽基聚合物?胰島素多聚體和生產其的方法

在審

• 申請號: 201710594344.3
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN107397953A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 林圣仁;張明賢;金大振;鄭圣燁;權世昌
• 申請（專利權）人: 韓美科學株式會社
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/52;A61K47/60;A61K47/69;C07K19/00;A61P3/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 王永偉,顏芳

1.一種非肽基聚合物-胰島素六聚體，其由六個非肽基聚合物-胰島素綴合物組成，在所述非肽基聚合物-胰島素綴合物中非肽基聚合物經由共價鍵連接至胰島素，其中所述綴合物的胰島素部分與三價鈷離子絡合以形成六聚體，并且其中所述非肽基聚合物是聚乙二醇。

2.根據權利要求1所述的六聚體，其中所述胰島素是天然胰島素、通過天然胰島素的氨基酸序列的取代、添加、刪除、修飾或其組合而制備的胰島素變體、胰島素衍生物或其片段。

3.根據權利要求1所述的六聚體，其中共價結合所述胰島素的所述非肽基聚合物的反應性基團選自乙醛、丙醛、丁醛、馬來酰亞胺和琥珀酰亞胺衍生物。

4.根據權利要求1所述的六聚體，其中所述非肽基聚合物通過共價鍵連接至胰島素的B鏈氨基末端或B鏈第29位處的賴氨酸。

5.權利要求1-4任一項所述的非肽基聚合物-胰島素六聚體的制備方法，包括使非肽基聚合物-胰島素綴合物與包含三價鈷離子的溶液反應以產生非肽基聚合物-胰島素六聚體的步驟，并且其中所述非肽基聚合物是聚乙二醇。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其中所述溶液包含通過在水溶液中溶劑化而解離成三價鈷離子的鹽或其水合物。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其中解離成三價鈷離子的所述鹽是氯化鈷(III)(CoCl₃)。

8.根據權利要求5所述的制備方法，其中所述三價鈷離子與所述非肽基聚合物-胰島素綴合物的摩爾比是0.1至1。

9.根據權利要求5所述的制備方法，其中所述反應在pH 5-9的緩沖液中進行。

10.預防或治療糖尿病的藥物組合物，其包括權利要求1-4任一項所述的非肽基聚合物-胰島素六聚體作為活性成分。

11.根據權利要求10所述的組合物，其中包括濃度0.01μM至100μM的所述非肽基聚合物-胰島素六聚體。

12.權利要求10所述的組合物用于制備預防或治療患有糖尿病或懷疑患有糖尿病的對象的糖尿病的藥物的應用。

13.用于制備權利要求1至4任一項所述的非肽基聚合物-胰島素六聚體的試劑盒，其包括非肽基聚合物-胰島素綴合物，在所述非肽基聚合物-胰島素綴合物中非肽基聚合物經由共價鍵連接至胰島素；和包含三價鈷離子的溶液，其中所述溶液包含通過在水溶液中溶劑化而解離成三價鈷離子的鹽或其水合物，并且其中所述非肽基聚合物是聚乙二醇。

14.根據權利要求13所述的試劑盒，其中所述鹽或其水合物和氧化劑分別存儲在各自的容器中。