[發明專利]環磷酰胺—水物的結晶方法

在審

• 申請號: 201710593620.4
• 申請日: 2017-07-20
• 公開（公告）號: CN107501327A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 陳劍戈;李斌峰;顧志鋒
• 申請（專利權）人: 暨明醫藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07F9/6584
• 分類號: C07F9/6584
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司32102
• 代理人: 姚姣陽

本發明提供了一種環磷酰胺—水物的結晶方法，步驟為，首先，將環磷酰胺粗品溶于疏水性離子液體，溶解溫度為35~40℃，加入2~6當量水，所述離子液體與所述環磷酰胺粗品比例為（2?8）:1，冷卻至5?20℃，析出環磷酰胺一水物；本發明以離子液體為結晶溶劑，溶劑容易回收，收率高，產品純度符合USP標準。該結晶方法具有操作簡單、產品質量好、綠色環保等優勢，便于規模化生產。

技術領域

本發明涉及一種環磷酰胺—水物的結晶方法，屬于醫藥合成技術領域。

背景技術

環磷酰胺—水物是白色結晶或結晶性粉末(失去結晶水即液化)，在室溫中穩定，溶于水，但溶解度不大，水溶液不穩定，故應在溶解后短期內使用，易溶于乙醇。

該品為最常用的烷化劑類抗腫瘤藥，進入體內后，在肝微粒體酶催化下分解釋放出烷化作用很強的氯乙基磷酰胺(或稱磷酰胺氮芥)，而對腫瘤細胞產生細胞毒作用，此外本品還具有顯著免疫抑制作用。

臨床用于惡性淋巴瘤，多發性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、結腸癌、支氣管癌、肺癌等，也可用于類風濕關節炎、兒童腎病綜合征以及自身免疫疾病的治療。本品在體外無抗腫瘤活性，進入體內后先在肝臟中經微粒體功能氧化酶轉化成醛磷酰胺。而醛酰胺不穩定，在腫瘤細胞內分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥對腫瘤細胞有細胞毒作用。環磷酰胺是雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物，可干擾DNA及RNA功能，尤以對前者的影響更大，它與DNA發生交叉聯結，抑制DNA合成，對S期作用最明顯。

發明內容

鑒于上述現有技術存在的缺陷，本發明的目的是提出一種環磷酰胺—水物的結晶方法。

本發明的目的，將通過以下技術方案得以實現：

環磷酰胺—水物的結晶方法，包括如下步驟：

首先，將環磷酰胺粗品溶于疏水性離子液體，溶解溫度為35～40℃，加入2～6 當量水，所述離子液體與所述環磷酰胺粗品比例為(2-8):1，冷卻，當溶液出現渾濁時，加入環磷酰胺一水物晶種，最后冷卻攪拌，析出環磷酰胺一水物；所述環磷酰胺一水物的結構式如下：

優選地，包括如下步驟：

S1、環磷酰胺粗品溶于疏水性離子液體，溶解溫度為35～40℃，加入2～6當量水，所述離子液體與所述環磷酰胺粗品比例為(2～8):1；

S2、將S1中的溶液冷卻至23～25℃，體系開始變渾濁，加入環磷酰胺—水物晶種，并攪拌1h；

S3、緩慢冷卻至13～15℃，冷卻時間1～3h；

S4、緩慢冷卻至5～10℃，冷卻時間1～3h；并在5～10℃攪拌0.5h；

S5、對經過冷卻后的S4進行抽濾，濾餅用0～5℃冰水洗滌兩次，在20～25℃下，水泵真空干燥，得環磷酰胺—水物，收率75～81％。

優選地，所述離子液體為咪唑類離子液體。

優選地，所述離子液體為1-甲基-3-N-丁基咪唑三氟甲磺酰胺鹽、1-甲基-3-N- 丁基咪唑四氟硼酸鹽、1-甲基-3-N-丁基咪唑六氟磷酸鹽。

優選地，所述S1中所述離子液體與所述環磷酰胺粗品比例為(3-4):1。

優選地，所述S1中加入3當量水。

優選地，所述冷卻溫度為20-30℃，出現渾濁。

優選地，加入環磷酰胺一水物晶種后進行分步冷卻。

優選地，在分步冷卻過程中進行攪拌。

優選地，第二次冷卻攪拌時間小于第一次冷卻攪拌時間。