[發(fā)明專(zhuān)利]新化學(xué)實(shí)體鈣錳福地吡和其他混合金屬配合物、制備方法、組合物以及治療方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710588057.1
• 申請(qǐng)日: 2012-12-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107353313B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 揚(yáng)·奧洛夫·卡爾松;卡爾·賴(lài)內(nèi)克;蒂諾·庫(kù)爾茨;羅爾夫·安德森;邁克爾·哈爾;克里斯蒂娜·麥克勞克林;斯文·雅各布松;雅克·內(nèi)斯特倫
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 普萊制藥公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07F19/00
• 分類(lèi)號(hào): C07F19/00;A61K31/555;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;張福譽(yù)

本申請(qǐng)涉及新化學(xué)實(shí)體鈣錳福地吡和其他混合金屬配合物、制備方法、組合物以及治療方法。從第III?XII族過(guò)渡金屬、第II族金屬和式I化合物的溶液進(jìn)行一步式結(jié)晶產(chǎn)生式I化合物或其鹽的混合金屬配合物，其中所述混合金屬包含第III?XII族過(guò)渡金屬和第II族金屬：(式I)(I)其中X、R¹、R²、R³和R⁴如本文所定義。用于治療患者中病理學(xué)狀態(tài)(例如由氧衍生自由基的存在導(dǎo)致的病理學(xué)狀態(tài))的方法包括向所述患者施用所述混合金屬配合物。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年12月4日、申請(qǐng)?zhí)枮椤?01280070691.1”、發(fā)明名稱(chēng)為“新化學(xué)實(shí)體鈣錳福地吡和其他混合金屬配合物、制備方法、組合物以及治療方法”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)PCT/IB2012/056959的中國(guó)國(guó)家階段申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及二吡哆基(dipyridoxyl)化合物(如N，N′-雙-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N′-二乙酸(DPDP或福地吡(fodipir))或者其他式I化合物(下文吡哆基乙二胺衍生物或PLED衍生物))的混合金屬配合物，其中所述混合金屬包含第III-XII族過(guò)渡金屬和第II族金屬。在具體實(shí)施方案中，混合金屬配合物是鈣和錳配合物。本發(fā)明還涉及包含這樣的混合金屬配合物的組合物、用于在例如單步結(jié)晶中制備這樣的混合金屬配合物的方法和使用這樣的混合金屬配合物的治療方法。這樣的治療方法包括常規(guī)地使用錳-DPDP配合物用于治療作用的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述組合物可用于治療體內(nèi)由氧衍生自由基的存在導(dǎo)致的病理學(xué)狀態(tài)中(即，氧化應(yīng)激)。混合金屬配合物，特別是本文所述混合的鈣錳配合物鈣錳福地吡(calmangafodipir)構(gòu)成了新化學(xué)實(shí)體。

背景技術(shù)

氧化應(yīng)激始于作為正常細(xì)胞功能的一部分的活性氧物質(zhì)(reactive oxygenspecies，ROS)和活性氮物質(zhì)(reactive nitrogen species，RNS)的產(chǎn)生。ROS的產(chǎn)生具有多種細(xì)胞來(lái)源，但是最重要的來(lái)源是線(xiàn)粒體電子傳遞復(fù)合體I和III、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的P450酶以及膜結(jié)合NADPH氧化酶。可通過(guò)細(xì)胞因子、炎癥、病毒蛋白質(zhì)和其他機(jī)制(如化學(xué)治療藥物、局部缺血-再灌注、以及鐵和銅超載)刺激每一種這些來(lái)源產(chǎn)生ROS。重要的是，這些過(guò)程最初產(chǎn)生自由基超氧化物(·O₂^-)，其隨后被還原以形成過(guò)氧化氫、羥基自由基以及最終的水。然而，在高氧化應(yīng)激以及因此大量產(chǎn)生超氧化物的條件下，這些活性中間體容易與其他分子相互作用以形成次級(jí)的有害ROS，例如脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和過(guò)氧亞硝酸鹽(Singal等，LiverInt.2011；31：1432-1448)。這表明了將細(xì)胞的超氧化物量保持在嚴(yán)格控制下的重要性。在正常條件下，這通過(guò)超氧化物歧化酶(SOD)實(shí)現(xiàn)。盡管SOD具有已知酶中最快的反應(yīng)速率，但是在高氧化應(yīng)激的條件下，這些酶可能被ROS和RNS超出以及甚至是不可逆地不可逆失活。這進(jìn)而開(kāi)啟了模擬SOD酶的低分子藥物(即，所謂的SOD模擬物)與病理性氧化應(yīng)激斗爭(zhēng)的治療用途。