[發明專利]長春堿類衍生物在制備抑制腫瘤轉移藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710587131.8
• 申請日: 2017-07-18
• 公開（公告）號: CN107349415A
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 張冬梅;陳河如;葉文才;陳敏鋒;李嘯波;雷雪萍
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61P35/04
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司44245
• 代理人: 蘇運貞,劉瑜

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種長春堿類衍生物在制備抑制腫瘤轉移藥物中的應用。

背景技術

腫瘤轉移是惡性腫瘤的重要特征，也是引起大多數惡性腫瘤患者死亡的首要原因。因此，抑制腫瘤轉移對挽救惡性腫瘤患者的生命具有至關重要的臨床意義，已成為抗腫瘤藥物研發的策略之一。

腫瘤細胞從原發病灶向遠端組織的轉移包括以下幾種方式：(1)直接蔓延到鄰近部位，侵蝕原發器官；(2)癌細胞隨淋巴結引流，由近及遠轉移至各級淋巴結，發生遠端轉移；(3)癌細胞直接進入血管，隨血流轉移至遠端組織，如肺、骨和腦等組織，形成繼發性腫瘤病灶。一方面，腫瘤細胞上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在腫瘤轉移中扮演著重要的角色，可增強腫瘤細胞的運動、遷移和侵襲能力，從而促進腫瘤的轉移(Prieto-Garcia.E,et al.Med Oncol.2017,34(7):122.)。另一方面，腫瘤血管也為腫瘤細胞的轉移提供必要的運輸通道。因此，靶向腫瘤細胞抑制癌細胞EMT和靶向腫瘤血管是兩個重要的抑制腫瘤轉移的治療策略。

目前，靶向腫瘤細胞EMT的抑制劑主要集中在TGF-β通路，如競爭性結合TGF-βRI激酶ATP位點的抑制劑SD-093和LY-580276(Subramanian.G,et al.Cancer Res.2004,64(15):5200-11.)；TGF-β/ALK5特異性抑制劑EW-7203(Park CY,et al.Cancer Sci.2011,102(10):1889-96.)，EW-719(Park CY,et al.Eur J Cancer.2011,47(17):2642-53.)和EW-7197(Jin CH,et al.J Med Chem.2014,57(10):4213-38.)等。然而，這些抑制劑僅停留在臨床試驗階段，臨床上尚缺乏有效的EMT抑制劑類藥物上市。

靶向腫瘤血管的治療藥物主要包括兩大類(McKeage MJ,et al.Cancer 2010,116(8):1859-71.)。一類是血管新生抑制劑(angiogenic inhibitors,AIs)，主要為VEGF單克隆抗體貝伐單抗(bevacizumab)和VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑Apatinib，Vandetanib等。AIs主要抑制腫瘤血管的新生過程，雖然可促進腫瘤血管正常化，減少腫瘤轉移，但它們對腫瘤已形成的血管無顯著影響，因而僅能減緩腫瘤的進展，不能有效殺傷已形成的腫瘤，且對中晚期腫瘤的療效較差。因此，AIs的臨床應用范圍受到明顯的限制，患者的受益程度較小。另一類是腫瘤血管破壞劑(vascular disrupting agents,VDAs)，可選擇性損傷腫瘤中心區域已形成的血管，誘導腫瘤中心大面積壞死，從而發揮良好的抗腫瘤效果。然而，腫瘤邊緣區域的血管成熟度較高(周細胞覆蓋率相對較高)，該部分血管對VDAs不敏感，因此，VDAs治療后在腫瘤邊緣區域殘留明顯的生存圈(Tozer GM,et al.Nat Rev Cancer.2005,5(6):423-35.；Tozer GM,et al.Cancer Res.2008,68(7):2301-11.；Nguyen L,et al.BMC cancer 2012,12:522.)。殘留的腫瘤生存圈，一方面由于缺氧等因素導致腫瘤細胞EMT增強(Fifis T,et al.Cancer Med.2013,2(5):595-610.)，增加了治療后腫瘤發生轉移的風險；另一方面，生存圈也是VDAs治療停藥后迅速復發的重要原因。綜上所述，尋找可同時抑制腫瘤細胞EMT和破壞腫瘤血管，克服腫瘤生存圈的藥物具有十分重要的治療意義。