[發(fā)明專利]一種雜合肽及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710584934.8
• 申請(qǐng)日: 2017-07-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109265516A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張偉;李英霞;吳平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種雜合肽及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的雜合具有式1的結(jié)構(gòu)，其分子式為C45H71N5O8S；按下述方法制備：先合成環(huán)合前體，去除N?端和C?端保護(hù)基后將大環(huán)關(guān)閉形成本發(fā)明所述的雜合肽FDU1431。所述的雜合肽還包括原型化合物、含此化合物的組合物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的雜合肽對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有良好的抑制作用，在醫(yī)藥領(lǐng)域尤其是抗腫瘤藥物的研發(fā)方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種雜合肽及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了Apratoxin是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強(qiáng)的海洋天然產(chǎn)物之一，對(duì)腫瘤細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度在納摩爾和皮摩爾級(jí)別(參見(jiàn)文獻(xiàn)：(a)張偉等，有機(jī)化學(xué)，2014，34，475；(b)Tarsis,E.M.et al.Tetrahedron 2015，71，5029；(c)Doi,T.Chem.Pharm.Bull.2014，62，735；(d)Luesch,H.et al.J.Am.Chem.Soc.2001，123，5418)。該家族中的成員之一，Apratoxin A具有極強(qiáng)的抗腫瘤活性，但由于分子中的35位羥基很容易消除，以及含有Micheal加成受體片段，使之存在分子不夠穩(wěn)定及治療窗口太窄等缺陷(參見(jiàn)文獻(xiàn)Chen et al.J.Med.Chem.2014,57,3011)；該家族的另一個(gè)成員，apratoxin E(Matthew,S.et al.J.Nat.Prod.2008,71,1113)，不含Micheal加成受體、也無(wú)容易消除的羥基，但其的缺陷是對(duì)結(jié)腸癌、宮頸癌和骨癌等癌細(xì)胞的殺傷作用比Apratoxin A要低很多。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供一種新的雜合肽，具體涉及雜合肽FDU1431及其制備方法和應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種新的雜合肽，具體涉及雜合肽FDU1431及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明基于現(xiàn)有技術(shù)的研究基礎(chǔ)，按下述反應(yīng)式，將apratoxinA和E進(jìn)行雜合后，再將其34-位進(jìn)行雙甲基化，并且將30位的立體構(gòu)型由S改為R-型后，所得的分子(以下簡(jiǎn)稱為FDU1431)具有良好的抗腫瘤活性且克服了天然產(chǎn)物穩(wěn)定性較差、治療窗口窄的缺陷。

具體的，本發(fā)明的一種雜合肽具有式1的結(jié)構(gòu)(以下以編號(hào)FDU1431指代)，其分子式為C45H71N5O8S；按下述方法制備：先合成環(huán)合前體，去除N-端和C-端保護(hù)基后將大環(huán)關(guān)閉形成本發(fā)明所述的雜合肽FDU1431。

所述的雜合肽還包括原型化合物、含此化合物的組合物及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的雜合肽對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有良好的抑制作用，在醫(yī)藥領(lǐng)域尤其是抗腫瘤藥物的研發(fā)方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

更具體的，本發(fā)明的一種雜合肽通過(guò)下述方法制備，其包括步驟：1)使用如式I和式II的化合物，在縮合劑作用下形成式III的化合物；

其中，

R1是C1～C10的直鏈或支鏈烷基、芳香基、烯丙基；R2是叔丁氧羰基、9-芴氧羰基、芐氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基；

使用的縮合劑是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其組合；所用溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其組合；

反應(yīng)溫度為-10～80攝氏度；反應(yīng)時(shí)間為0.5～30小時(shí)；