[發(fā)明專利]置入口腔的劑型

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710583538.3
• 申請(qǐng)日: 2009-10-30
• 公開（公告）號(hào): CN107441065A
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·P·柳;C·K·朱;Z·王
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安能泰制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/70
• 分類號(hào): A61K9/70;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/36;A61K31/55;A61P25/06
• 代理公司: 北京卓孚知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11523
• 代理人: 張穎,劉光明

本申請(qǐng)為申請(qǐng)日為2009年10月30日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980152710.3，發(fā)明名稱為“置入口腔的劑型”發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及置入口腔中以供粘膜組織選擇性吸收的口服劑型，尤其是用于給藥需要快速開始作用的藥劑的口服劑型，所述藥劑例如但不限于抗偏頭痛藥。具體而言，本發(fā)明涉及曲坦(triptan)類抗偏頭痛藥物的藥物制劑。

背景技術(shù)

偏頭痛為最常見的神經(jīng)病狀之一。偏頭痛影響很大部份的美國(guó)人口，而且比糖尿病、癲癇癥與哮喘的全部合計(jì)還要普遍。偏頭痛不單單只是頭痛。其可能為對(duì)患者及其家庭的生活品質(zhì)具有顯著影響的虛弱病狀。其發(fā)作可能完全致殘，從而迫使患者放棄日常活動(dòng)。即使在無(wú)癥狀時(shí)期，患者也可能生活在對(duì)下一次發(fā)作的恐懼之下。偏頭痛發(fā)作通常持續(xù)4至72小時(shí)，而患者在每次發(fā)作之間通常無(wú)癥狀。

人們認(rèn)為偏頭痛是由一種稱為5-羥色胺或5HT的化學(xué)物質(zhì)釋放至血流中引起。此導(dǎo)致血管壁中的疼痛神經(jīng)元受刺激。5-羥色胺釋放的準(zhǔn)確起因仍為有待研究及討論的課題。但是，已鑒別出可能在易感人群中引起發(fā)作的某些因素。這些因素中的一些為壓力或有時(shí)為壓力解除，缺乏食物或用餐次數(shù)稀少(infrequent meal)，含有例如谷氨酸單鈉、咖啡因及巧克力的成分的食物，或酒精(尤其是紅葡萄酒)，過(guò)度疲勞(身體或精神)，睡眠模式改變(例如熬夜或周末睡懶覺)，或激素因素(例如月經(jīng)期、避孕藥或男性及女性隨著年齡增長(zhǎng)的激素變化)。

偏頭痛比叢集性頭痛更為普遍，且已經(jīng)更廣泛研究。此外，已開發(fā)出一組藥物來(lái)治療偏頭痛，其與治療叢集性頭痛相比，更優(yōu)選且更有效。出于這些原因，以下論述主要集中于偏頭痛，而非叢集性頭痛。

“叢集性頭痛”具有該名稱是因?yàn)槠鋬A向于以間歇性叢集形式發(fā)生，具有通常持續(xù)4至8周的叢集周期。在一些患者中，一生中僅發(fā)生一次叢集性頭痛；而在其他患者中可能約每年發(fā)生一次，在發(fā)作之間為完全緩解的休止期(pith period)；而在大約10％的慢性患者中，沒(méi)有顯著的緩解期。與偏頭痛(其在女性中的發(fā)生率大約為在男性中的3倍)相反，叢集性頭痛在男性中比在女性中更普遍，比例為約5：1或更高。

偏頭痛與叢集性頭痛均歸類為“復(fù)發(fā)性原發(fā)性頭痛”。其為復(fù)發(fā)性的原因是因?yàn)槠鋸?fù)發(fā)頻率足以嚴(yán)重干擾患者的健康及生活品質(zhì)，其程度達(dá)到要求及需要醫(yī)學(xué)照料的程度，而非僅服用阿司匹林或類似非處方鎮(zhèn)痛藥及臥床休息直至其結(jié)束。其也被視為“原發(fā)性”頭痛，這是因?yàn)槠渫ǔＳ稍l(fā)性不良生物學(xué)病狀引起，而與其它引起疾病的醫(yī)學(xué)病狀(例如腫瘤、竇或其它感染，出血問(wèn)題等)無(wú)關(guān)。

用于給藥抗偏頭痛藥物的現(xiàn)行方法具有較大局限性。舉例而言，因?yàn)闀?huì)在胃腸道降解且藥物的吸收低，抗偏頭痛藥物的可口服攝取劑型必須以約20-100毫克的大劑量給藥。這種高劑量可能會(huì)引起惡心、嘔吐及其他不希望的不良副作用。很多抗偏頭痛藥物經(jīng)歷系統(tǒng)前代謝及首過(guò)代謝。因此，據(jù)估計(jì)實(shí)際上僅2-10％的活性未改變的藥物到達(dá)血流。實(shí)際上，此導(dǎo)致藥物作為對(duì)于患者中的病癥的治療或預(yù)防的效用延遲。同樣，鼻內(nèi)給藥抗偏頭痛藥受限于因低吸收及低生物利用度所致的顯著局限性。

也可獲得用于治療偏頭痛的抗偏頭痛藥的可注射形式及鼻噴霧劑形式。雖然與其他非注射給藥方法相比，將抗偏頭痛藥非胃腸道給藥至血流中可允許較低的劑量，但為了注射而就醫(yī)的不便或自行給藥注射劑的問(wèn)題是不言而喻的。

以往偏頭痛已通過(guò)使用利扎曲普坦(rizaptriptan)、舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或其他曲坦藥物治療。這些藥物基本上已使用常規(guī)的劑型(例如丸劑或膠囊劑)給藥或經(jīng)由注射劑及鼻噴霧劑(對(duì)于舒馬普坦)給藥。經(jīng)胃腸道(GI)給藥的曲坦抗偏頭痛藥物成分的問(wèn)題在于其具有約15％至40％的低GI生物利用度并引起GI刺激。此外，重要之處在于將這些藥物迅速遞送至患者以預(yù)防或治療偏頭痛發(fā)作并獲得即時(shí)緩解。藥物自劑型釋放及給藥后藥物的生物利用度的延遲導(dǎo)致患者承受過(guò)多痛苦，此痛苦對(duì)于罹患偏頭痛的患者尤其劇烈。因此，需要可有效治療偏頭痛的制劑，該制劑允許藥物迅速釋放并具有生物利用度，同時(shí)避免已知伴隨給藥抗偏頭痛藥物出現(xiàn)的GI刺激。已開發(fā)用于偏頭痛的急性治療的曲坦。這些藥物可以依來(lái)曲普坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、舒馬普坦、佐米曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦及阿莫曲坦(almotriptan)的片劑形式獲得。這些產(chǎn)品意圖以可高至每天5毫克至200毫克的最大量來(lái)服用。表1概述了曲坦產(chǎn)品的給藥方案。

表1.曲坦給藥方案