[發(fā)明專利]一種來那度胺對映異構體超臨界流體色譜分離方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710583388.6
• 申請日: 2017-07-18
• 公開（公告）號: CN107703235B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設計）人: 章偉光;嚴逸倫;范軍;賴燁才;阮麗君
• 申請（專利權）人: 廣東研捷醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: G01N30/06
• 分類號: G01N30/06;G01N30/74
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 任重

本發(fā)明涉及一種來那度胺對映異構體超臨界流體色譜分離方法，所述色譜分離方法包括如下步驟：將來那度胺樣品溶于低級醇中，采用超臨界流體色譜法在手性固定相上進行手性分析分離；所述流動相為超臨界二氧化碳和低級醇的混合物，所述低級醇為甲醇或乙醇；所述流動相中超臨界二氧化碳和低級醇的體積比為60~75:40~25；所述手性固定相為硅膠表面涂覆或鍵合三（3，5?二甲基苯氨基甲酰化）直鏈淀粉手性固定相、硅膠表面鍵合4?氯苯氨基甲酰化?β?環(huán)糊精手性固定相或硅膠表面鍵合3，5?二甲基苯氨基甲酰化?β?環(huán)糊精手性固定相中的一種。本發(fā)明提供的超臨界流體色譜分離方法很好地實現(xiàn)來那度胺對映異構體的手性色譜分離。在優(yōu)選條件下，來那度胺對映異構體的分離度為5.05。

技術領域

本發(fā)明屬于手性色譜分離技術領域，更具體地，涉及一種來那度胺對映異構體超臨界流體色譜分離方法。

背景技術

超臨界流體色譜(SFC)是采用超臨界流體為流動相，以固體吸附劑或鍵合到載體上的高聚物為固定相的一種分離技術[Journal of Chromatography A，2016，1467:33-55]。與HPLC相比，SFC分析分離具有速度較快、分析時間短，分離效率高等的顯著優(yōu)勢；同時，樣品在超臨界流體中的溶解度顯著增大，有機溶劑消耗大幅降低，超臨界流體色譜制備技術被視為一種綠色制備工藝，在拆分手性藥物領域引起研究者的極大關注[Journal ofSeparation Science，2014，37:1411-1418；Analytical Chemistry，2006，78:3835-3838]。

來那度胺(Lenalidomide，商品名Revlimid，見式1)，化學名：3-(4-氨基-1,3-二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，由美國Celgene公司研制生產， 2005年12月在美國獲FDA批準上市。研究表明，來那度胺具有比沙利度胺更強的抑制血管生成和免疫調節(jié)作用，藥效高于100倍，同時神經(jīng)毒性和不良反應大幅減小，特別是不會引起嬰兒出生缺陷，是抗血管增生和抗腫瘤性質的新型免疫調節(jié)劑，近年來成為醫(yī)藥領域的超級重磅炸彈式藥物。

式（I）

目前，市場銷售的來那度胺藥品為外消旋混合物[中國新藥雜志，2011，20: 75-78]。研究者主要采用高效液相色譜法（HPLC）對來那度胺原料藥和制劑進行純度分析、雜質檢測以及開展藥動力學研究 [Journal of Liquid Chromatographic RelatedTechnology，2010，33：654-679；現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2014，14(20): 3810- 3814；Therapeutic Drug Monitoring，2008，30(5)：620-627；中國發(fā)明專利申請201410225648.X；中國發(fā)明專利申請201210225648.X；國際發(fā)明專利WO2011/064574]；另報道采用核磁共振波譜法以馬來酸為內標測定來那度胺含量的方法[中南藥學，2017，15(2)，214-217]。

然而，對來那度胺進行手性分析分離的研究相對較少。Chen NH等在AstecChirobiotic V色譜柱上采用HPLC 串聯(lián)質譜法以¹³C₅-CC-5013戊二酰亞胺為內標分別對人的血漿、尿液和精液等樣品中S-來那度胺和R-來那度胺進行定量測定[The Journal ofClinical Pharmacology，2007，47(12): 1466-1475；The Journal of ClinicalPharmacology，2010，50(7):767-774]；N.Z. Alzoman在填充涂覆(3-氯-4-甲基苯氨基甲酰化)纖維素手性固定相的手性柱上，以甲醇-醋酸-三乙胺為流動相、奧硝唑為內標的條件下對來那度胺進行手性定量分析，研究了來那度胺對映異構體在光照、加熱、酸、堿和氧化劑等條件下穩(wěn)定性[Journal of Chromatographic Science，2016，54(5):730-735]。