[發明專利]一種高效、快速制備分離三種人參皂苷異構體Rk2、Z型和E型Rh3的方法

有效

• 申請號: 201710578473.3
• 申請日: 2017-07-17
• 公開（公告）號: CN107188919B
• 公開（公告）日: 2019-11-15
• 發明（設計）人: 陳云;張思澤;王斌
• 申請（專利權）人: 京花健康科技有限公司
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00
• 代理公司: 11335 北京匯信合知識產權代理有限公司
• 代理人: 郭河志<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明公開了一種高效、快速制備分離三種人參皂苷異構體Rk2、Z型和E型Rh3的方法。三種皂苷混合物的制備方法為：以人參皂苷Rg3為原料，以含酸的醇水溶液為反應體系，進行加熱脫水反應，以二氧化鉛為催化劑。三種皂苷混合物的分離方法為：采用高速逆流色譜法分離，以乙酸乙酯?乙醇?水?乙酸(體積比4:1:6:0.08)為溶劑系統。本發明提供的制備人參皂苷異構體Rk2、Z型和E型Rh3混合物的方法得率高，90％以上的人參皂苷Rg3均轉化為Rk2、(Z)?Rh3和(E)?Rh3，原料利用率高；本發明提供的高速逆流分離該人參皂苷異構體Rk2、Z型和E型Rh3混合物的方法分離效率高，分度度好，可以有效將三種異構體分離，單次分離即可獲得三種異構體的質量各在90mg以上。

技術領域

本發明屬于藥物制備領域，涉及天然產物異構體的分離制備，具體涉及一種高效、快速制備分離三種人參皂苷異構體Rk2、Z型和E型Rh3的方法。

背景技術

達瑪烷型人參皂苷的C20位多具有羥基，廣泛存在于人參屬植物，且含量較多。經加熱處理后，達瑪烷型皂苷及其苷元的C20位羥基易發生脫水反應，形成雙鍵，生成雙鍵異構的系列C20位脫羥基達瑪烷型稀有人參皂苷及其苷元。

CN102911238A公開了如下反應式：

但實際上，脫水產物還包括D結構的稀有人參皂苷，其化學式如下：

稀有人參皂苷B、C、D為同分異構體，B與C或D的雙鍵位置不同，C與D為同一位置雙鍵的順式和反式異構體。這三個同分異構體的極性相似，分離難度大。

CN103193846A公開了一種制備人參皂苷Rk3和人參皂苷Rh4順反異構體的方法。人參皂苷Rk3和人參皂苷Rh4順反異構體的化學結構式如下：

制備方法包括：(1)硅膠柱層析得人參皂苷Rk3和Rh4粗品；(2)反相制備液相制備得到人參皂苷Rk3與Z型Rh4的混合品、精制E型人參皂苷Rh4；(3)高速逆流分離人參皂苷Rk3與Z型Rh4混合品得精制人參皂苷Rk3和精制Z型人參皂苷Rh4。該申請指出，在大量制備三種化合物的單體純品時，反相柱色譜無法將人參皂苷Rk3與Z型Rh4有效分離，而高速逆流雖然可以將人參皂苷Rk3與Z型Rh4分開，卻無法僅通過高速逆流就將三者分離。

人參皂苷異構體Rk2、Z型和E型Rh3是另一組由達瑪烷型皂苷的C20位羥基發生脫水形成的同分異構體稀有皂苷，化學結構式如下：

有研究表明，Rk2、Z型和E型Rh3存在不同藥理作用，但是由于標準品獲得難度大，無法大量制備，限制了研究者對其活性進一步深入研究。雖然上文提及的CN102911238A公開了一種制備Rk2、Rh3的方法，但是該方法收率低(不到20％)；另外，現有技術也沒有公開如何大量(此處大量指單次分離獲得三種異構體各100mg左右)分離Rk2、Z型和E型Rh3。

總之，大量獲得人參皂苷Rk2、Z型和E型Rh3標準品的難度較大。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術不足，提供一種高效、快速、大量制備分離人參皂苷異構體Rk2、Z型和E型Rh3的方法；該方法不僅產物得率高，而且可以有效將三種異構體分離，單次分離即可獲得三種異構體的質量各在90mg以上。

本發明通過下面的技術方案得以實現：

一種制備人參皂苷異構體Rk2、Z型和E型Rh3混合物的方法，以人參皂苷Rg3為原料，以含酸的醇水溶液為反應體系，進行加熱脫水反應，創新點在于：以二氧化鉛為催化劑進行非均相脫水反應，反應結束后先濾除催化劑再進行濃縮即得。

優選地，所述醇水溶液優選甲醇、乙醇的水溶液，體積百分濃度為40-60％。