[發明專利]硫脒酰胺類化合物及其用于乙型肝炎治療的用途

有效

• 申請號: 201710577249.2
• 申請日: 2017-07-14
• 公開（公告）號: CN109251158B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 王喆;王曉光;楊賽;曾志宏
• 申請（專利權）人: 上海長森藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61K31/40;A61P31/20
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;崔佳佳

本發明涉及一種硫脒酰胺類化合物及其用于乙型肝炎治療的用途。具體地，本發明公開了一種可作為HBV復制抑制劑的具有化學式(A)所示結構的化合物，或其立體異構體、順反異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽，水合物或溶劑化物，各基團的定義詳見說明書。本發明還涉及包含上述化合物的藥物組合物及其在治療乙型肝炎中的用途。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體地，本發明涉及一種硫脒酰胺類化合物和其作為藥物用于治療乙型肝炎的用途。

背景技術

乙型肝炎病毒(HBV)是一種有包膜的、部分雙鏈DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因組包含4個重疊閱讀框：前核/核基因，聚合酶基因，UM和S基因(它們編碼三個包膜蛋白質)，以及X基因。在感染前時，該部分雙鏈DNA基因組在宿主細胞核中(開環DNA；rcDNA)轉變為共價閉合環狀DNA(cccDNA)并且該病毒mRNA進行轉錄。一旦被殼體化，該前基因組RNA(pgRNA)(其還為核心蛋白和Pol編碼)作為模板用于逆轉錄，這種逆轉錄在核衣殼中再生該部分dsDNA基因組(rcDNA)。

HBV在亞洲和非洲的部分地區造成了流行病，并且它在中國是地方性的。HBV已經在全球感染了大約20億人，其中大約3.5億人發展成了慢性傳染病。該病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性傳染病與肝硬化和肝癌的發展的高增加風險相關聯。

乙型肝炎病毒的傳播來源于暴露于傳染性的血液或體液，同時在血清中具有高效價DNA的慢性攜帶者的唾液、淚液以及尿液中檢測到了病毒DNA。

雖然目前存在一種有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治療的選擇目前還限于干擾素以及以下的抗病毒藥；替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺(TAF)、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋以及替比夫定。

此外，雜芳基二氫嘧啶(HAPs)在組織培養以及動物模型中被鑒別作為一類HBV抑制劑(韋伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral?Res.)54:69-78)。

WO?2013/006394(公開于2013年1月10日)和WO?2013/096744(公開于2013年6月27日)還公開了涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。

然而，在這些直接的HBV抗病毒藥中會遇到毒性、致突變性、缺乏選擇性、療效差、生物利用度差以及合成困難等問題。

因此，為了克服以上曲線，需要開發具有效價高、毒性更低等優點的HBV抑制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種效價高、毒性更低等優點的HBV抑制劑。

本發明的第一方面，提供了一種如式A所示的化合物，或其立體異構體、順反異構體或互變異構體，或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，

其中，

為

選自下組：取代或未取代的五元或六元芳香環、取代或未取代的五元或六元芳雜環；

X選自下組：NRc或者無；

Z選自下組：CR9、N；

Y為CR10、N；