[發明專利]頭孢替安鹽酸鹽的新晶型及制備方法

有效

• 申請號: 201710577198.3
• 申請日: 2017-07-14
• 公開（公告）號: CN107383063B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 葉天健;陳鑫;陳識峰;蔡翔;金彬書
• 申請（專利權）人: 浙江永寧藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 黃燕

本發明涉及醫藥領域，主要涉及頭孢替安鹽酸鹽的新晶型及制備方法。一種頭孢替安鹽酸鹽晶體化合物，所述頭孢替安鹽酸鹽晶體化合物使用Cu?Kɑ射線測量，得到的X?射線粉末衍射圖中主要特征峰在2θ為10.981°、14.959°、18.320°、19.141°、19.399°、23.121°、27.440°處顯示。本發明的方法制得的頭孢替安鹽酸鹽晶型樣品純度高，穩定性好，水分含量低，有機溶劑殘留低，粒度分布均勻，流動性好，適合分裝。本發明的方法生產過程收率高、簡便易控、制備成本低廉、安全可靠。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，主要涉及頭孢替安鹽酸鹽的新晶型及制備方法。

背景技術

頭孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽。其結構式為：

頭孢替安最早由日本武田藥品工業株式會社研制開發，制品為二鹽酸鹽，并加有一定量的無水碳酸鈉。常用其二鹽酸鹽，為白色或微黃色粉末；略有特異臭；加水即泡騰溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。

本品為第二代頭孢菌素類抗生素。對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用較優，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。其作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶?；种萍毦懈艉图毎诘暮铣?，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態變長，最后溶解和死亡。

臨床上應用本品治療敏感菌所致下列感染：1、術后感染。2、燒傷感染。3、皮膚軟組織感染：皮下膿腫、癰、癤等。4、骨和關節感染：骨髓炎、化膿性關節炎。5、呼吸系統感染：扁桃體炎(扁桃體周圍炎、扁桃體周圍膿腫)、支氣管炎、支氣管夸張合并感染、肺炎、肺化膿癥、膿胸等。6、膽道感染：膽管炎、膽囊炎等。7、泌尿生殖系統感染：腎盂腎炎、膀胱炎、尿路炎、前列腺炎、子宮內膜炎、盆腔炎、子宮旁組織炎、附件炎、前庭大腺炎等。8、耳、鼻、喉感染：中耳炎、副鼻竇炎、鼻竇炎。9、其他：敗血癥、腦脊膜炎、腹膜炎等。

目前，由于原研頭孢替安鹽酸鹽產品對具體的結晶條件沒有進行報道，對得到的頭孢替安鹽酸鹽利用IR和NMR進行了表征，但未涉及產品晶型問題。非原研企業在生產頭孢替安過程中普遍使用常規溶媒結晶對頭孢替安粗品進行精制，在此過程中存在著晶體包裹有機溶媒的情況，造成最終產品的有機溶媒無法去除，溶劑殘留超標，影響了產品的質量。為了去除殘余有機溶媒，企業在生產過程中對溶媒結晶后的頭孢替安精制品進行氮氣增濕或用其它低沸點溶劑進行漿洗，這樣不僅會導致生產時間延長，成本升高，而且頭孢替安樣品表面溶解變質，樣品流動性變差，包裹的雜質也影響產品穩定性。而用其它低沸點溶劑進行漿洗則會重新引入其它非結晶溶媒殘留，也會影響產品穩定性和樣品流動性及增加生產成本。因此，由這種頭孢替安鹽酸鹽制備的頭孢替安制劑在生產和臨床應用上存在諸多不安全因素，有必要對頭孢替安鹽酸鹽的晶型進行研究。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種頭孢替安鹽酸鹽晶體化合物及其制備方法，可以解決普通溶媒結晶存在的溶媒殘留問題及避免由此帶來的一系列后續產品質量問題，該方法安全可靠，后處理簡單容易，能有效地提高產品的質量，為頭孢替安藥品的臨床應用提供了安全保障。

為實現本發明的目的，本發明的一方面在于提供一種頭孢替安鹽酸鹽的晶型。

一種頭孢替安鹽酸鹽晶體化合物，所述頭孢替安鹽酸鹽晶體化合物使用Cu-Kɑ射線測量，得到的X-射線粉末衍射圖中主要特征峰在2θ為10.981°、14.959°、18.320°、19.141°、19.399°、23.121°、27.440°處顯示。

優選的，其其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。