[發(fā)明專利]天然產(chǎn)物衍生物6-甲基玫瑰樹堿的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710572923.8
• 申請(qǐng)日: 2017-07-14
• 公開（公告）號(hào): CN107365309B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳軍;藺松波;顧海寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司 33212
• 代理人: 周世駿

本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物衍生物的合成技術(shù)，旨在提供一種天然產(chǎn)物衍生物6?甲基玫瑰樹堿的合成方法。本發(fā)明從廉價(jià)易得的原料2,5?二甲基苯酚出發(fā)，經(jīng)甲酰基化、碘代、丙二醇保護(hù)、胺基化、甲基化、無過渡金屬催化構(gòu)建咔唑、脫丙二醇保護(hù)、還原胺化、最后經(jīng)酸催化成環(huán)，完成目標(biāo)分子6?甲基玫瑰樹堿的合成。本發(fā)明整個(gè)合成路線新穎、獨(dú)特、合理，首次從2,5?二甲基苯酚出發(fā)，在不使用過渡金屬催化劑的條件下完成了6?甲基玫瑰樹堿的合成。其中，無過渡金屬催化合成關(guān)鍵中間體化合物5、化合物7的方法至今未見文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。本發(fā)明的合成方法原料廉價(jià)易得、操作簡(jiǎn)便、合成方法綠色，可大大降低生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物衍生物的合成方法，具體的說是一種天然產(chǎn)物衍生物6-甲基玫瑰樹堿(6-methylellipticine)的合成方法。

背景技術(shù)

玫瑰樹堿(Ellipticine)是Woodwin于1959年從古城玫瑰樹(Ochrosiaelliptica)中分離得到的一種天然產(chǎn)物。藥理研究發(fā)現(xiàn)，Ellipticine對(duì)多種癌細(xì)胞，如乳腺癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、成神經(jīng)腫瘤細(xì)胞、成膠質(zhì)瘤細(xì)胞都具有高效的細(xì)胞毒性。但是，Ellipticine的溶解性差和毒副作用大大限制了它的臨床應(yīng)用。因此，工作者們對(duì)Ellipticine進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾，用以克服它的上述缺點(diǎn)。

6-甲基玫瑰樹堿(6-Methylellipticine)是玫瑰樹堿(Ellipticine)的6位被甲基取代的衍生物。2013年，McCarthy報(bào)導(dǎo)了6-甲基玫瑰樹堿(6-Methylellipticine)對(duì)各類癌細(xì)胞的抑制作用明顯比玫瑰樹堿(Ellipticine)強(qiáng)。即使相對(duì)于已經(jīng)上市的抗癌藥伊立替康(Irinotecan)和依托泊苷(Etoposide)，也具有優(yōu)勢(shì)。因此，6-甲基玫瑰樹堿(6-Methylellipticine)有重要的應(yīng)用潛力。

1980年，Snieckus從取代吲哚出發(fā)，在仲丁基鋰條件下與N,N-二乙基異煙酰胺反應(yīng)，生成中間體醌類化合物。該化合物在過量甲基鋰和酸性條件下形成6-甲基玫瑰樹堿(6-Methylellipticine)。該方法反應(yīng)條件苛刻(-78℃)，需要用到不穩(wěn)定的仲丁基鋰，操作復(fù)雜，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

2000年，Ishikura利用鈀催化的偶聯(lián)-環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了6-甲基玫瑰樹堿(6-Methylellipticine)的合成。該方法原料相對(duì)易得，但仍需要使用不穩(wěn)定的叔丁基鋰和昂貴的鈀試劑，且有些步驟需要嚴(yán)格的無水無氧條件，這增加了實(shí)驗(yàn)操作的難度和成本。

因此，發(fā)展一種不使用過渡金屬催化劑的綠色、高效合成6-甲基玫瑰樹堿(6-Methylellipticine)的方法顯得尤為重要，也具有極其重要的學(xué)術(shù)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種天然產(chǎn)物衍生物6-甲基玫瑰樹堿的合成方法。

為解決技術(shù)問題，本發(fā)明的解決方案是：

提供一種天然產(chǎn)物衍生物6-甲基玫瑰樹堿的合成方法，包括以下步驟：

步驟a：由2,5-二甲基苯酚作為反應(yīng)物1，在三氯化鋁催化下，與1,1-二氯甲醚反應(yīng)，得到化合物2；

步驟b：在化合物2的水和甲醇的混合溶液中，分批加入單質(zhì)碘，在空氣中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8小時(shí)，得到化合物3；

步驟c：將化合物3、原甲酸三乙酯、溴化四丁基銨和1,3-丙二醇加熱至80℃，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，得到化合物4；

步驟d：在化合物4與胺化試劑的二甲亞砜(DMSO)溶液中，加入1.5當(dāng)量KOH，加熱至50℃，反應(yīng)3小時(shí)，加入1.5當(dāng)量KOH，升溫至80℃，反應(yīng)8小時(shí)，得到化合物5；

步驟e：在化合物5的DMSO溶液中加入氫化鈉，滴加碘甲烷，反應(yīng)2小時(shí)，得到化合物6；