[發明專利]一種霍亂毒素B鏈蛋白介導的靶向遞送系統

在審

• 申請號: 201710572173.4
• 申請日: 2017-07-13
• 公開（公告）號: CN109248328A
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: 占昌友;官娟
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬藥學領域，涉及一種霍亂毒素B鏈蛋白介導的靶向遞送系統，本發明中用霍亂毒素B鏈蛋白CTB經共價鍵修飾熒光探針、藥物分子和納米遞藥系統，經實驗結果顯示：CTB蛋白攜帶的藥物被表達GM1的腫瘤細胞、新生血管內皮細胞及組成血腦屏障的腦毛細血管內皮細胞特異性攝取；CTB蛋白修飾的納米遞送系統可更有效的遞送藥物至病灶部位，顯著提高藥物治療效果；CTB蛋白在血漿中穩定性高，且其修飾的遞送系統與血漿蛋白作用形成蛋白冠后，未增加單核巨噬細胞的攝取和清除。所述的CTB蛋白可同時介導藥物跨血腦屏障、靶向腫瘤新生血管和腫瘤細胞，其修飾的藥物和遞送系統可用于外周腫瘤、腦腫瘤及其它腦部疾病的診斷與治療中。

技術領域

本發明屬藥學領域，涉及藥物靶向遞送系統，具體涉及一種霍亂毒素B鏈蛋白介導的靶向遞送系統，尤其涉及一種高穩定性的、可同時靶向腫瘤新生血管和腫瘤細胞且能介導藥物跨血腦屏障的多功能蛋白修飾的復合物和靶向遞送系統，該靶向遞送系統可用于外周腫瘤、腦腫瘤及其它腦部疾病的診斷與治療中。

背景技術

現有技術公開了腦膠質瘤是中樞神經系統中最常見的惡性腫瘤之一。傳統的治療手段以手術切除為主，但由于中樞神經系統功能區的復雜性和腫瘤細胞的浸潤性生長，手術難以徹底根除腫瘤組織。目前，化療藥物已成為臨床上防止腫瘤復發、輔以手術治療的主要手段，但其治療效果有限。臨床研究顯示，腦膠質瘤與外周腫瘤不同，腦膠質瘤發生與發展過程中存在不同屏障，如：在腫瘤早期，血-腦屏障(blood-brain barrier，BBB)保持完整，普通藥物難以跨越BBB進入腦組織；隨著膠質瘤生長，腫瘤新生血管形成，因腦部特殊微環境形成血-腦腫瘤屏障(blood-brain tumor barrier，BBTB)，同時在腫瘤浸潤生長區仍存在BBB，因此，限制了藥物或遞藥系統向腫瘤組織轉運。

本領域研究人員認為，主動靶向遞藥系統在腦膠質瘤的治療中至關重要；利用多肽、蛋白或抗體與其相應的配體或抗原相互作用，介導藥物入腦是目前主動靶向遞藥的主要策略，然而通過單一配體，介導藥物跨越血腦屏障、同時靶向新生血管和腫瘤細胞仍面臨較大的挑戰，且靶向遞藥系統在體內血循環過程中存在多重障礙，如血液中的蛋白和酶，有研究顯示，遞藥系統進入血液循環后，大量的血漿蛋白與納米遞藥系統相互作用，形成蛋白冠，能影響其藥動學參數、受體與配體的結合，甚至直接被單核巨噬細胞系統攝取，最終影響藥物的靶向遞送。

GM1是一種糖鞘脂，在BBB上高表達，可作為介導藥物跨越血腦屏障的受體，且GM1在膠質瘤細胞和新生血管內皮細上均有表達；霍亂毒素B鏈蛋白(Cholera toxin subunitB，CTB)以五聚體的形式存在，無毒，與GM1具有高親和力，且對胃腸道中的酶穩定；基于現有技術的背景知識，本申請的發明人擬構建可跨血腦屏障，同時靶向血管內皮細胞、腫瘤細胞的CTB-藥物復合物和CTB修飾的納米遞藥系統，實現腫瘤的靶向診斷和治療。

發明內容

本發明的目的在于基于現有技術的研究現狀，提供一種可跨血腦屏障，同時靶向血管內皮細胞、腫瘤細胞的CTB-藥物復合物和CTB修飾的納米遞藥系統，以實現腫瘤的靶向診斷和治療。

具體的，本發明提供了一種霍亂毒素B鏈蛋白介導的靶向遞送系統，該遞送系統為高穩定性，可同時靶向腫瘤新生血管和腫瘤細胞且能介導藥物跨血腦屏障的多功能蛋白修飾的復合物和靶向遞送系統，可用于外周腫瘤、腦腫瘤及其它腦部疾病的診斷與治療中。

本發明中，霍亂毒素B鏈蛋白(Cholera toxin subunit B，CTB)蛋白以共價鍵修飾在聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-乳酸羥基乙酸共聚物(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚己內酯(PEG-PCL)等材料上，用于CTB蛋白修飾的脂質體、膠束、納米圓盤、納米粒等遞送系統的構建。