[發明專利]一種透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710567524.2
• 申請日: 2017-07-12
• 公開（公告）號: CN107213476B
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發明（設計）人: 張良珂;楊強
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K9/51;A61K47/36;A61K47/24;A61K31/337;A61P35/00
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1.一種透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑，其特征在于制劑中各組分的原料重量百分比為：磷脂1～3份，藥物0.1～1份，硅酸四乙酯3～9份，透明質酸0.4～3份，液態氟碳1～5份，水或者磷酸鹽緩沖液4000～10000份；

該透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑的制備方法包括，

步驟(1)，稱取適量的磷脂和疏水性藥物溶解于二氯甲烷，在減壓旋轉蒸發除去二氯甲烷，得到均勻的脂膜，然后加入一定量的水，震蕩或超聲使薄膜脫落，得到脂質混懸液，將得到的脂質混懸液超聲10min，得到脂質體，4℃冷卻該脂質體，然后向脂質體混懸液加入一定量液態氟碳，冰浴條件下，用超聲波細胞破碎儀進行超聲，即得到載藥磷脂液態氟碳納米球；

步驟(2)，將步驟(1)得到的磷脂液態氟碳納米球分散在一定量的水中，用稀氨水調pH呈弱堿性，然后加入少量的硅酸四乙酯(TEOS)，冰浴攪拌反應24小時，離心，除去未包載的藥物以及硅酸四乙酯的水解產物，將沉淀用水洗，再分散于水中，得到硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球混懸液；

步驟(3)，向硅包裹的磷脂液態氟碳納米球混懸液中加入3-氨丙基-三乙氧基硅烷(APTES)，并用稀氨水調pH呈弱堿性，攪拌反應一段時間，得到氨基化的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球；

步驟(4)，取一定量的透明質酸，溶解于水中，然后向透明質酸的水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)的水溶液，反應一段時間，得到活化的透明質酸，將活化的透明質酸溶液與步驟(3)得到的氨基化的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球混懸液混合，攪拌反應一段時間，離心，沉淀用水洗3次，再分散于水中，得到透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑。

2.如權利要求1所述的透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑，其特征在于：所述液態氟碳為全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷中的一種或幾種。

3.如權利要求1所述的透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑，其特征在于：所述納米超聲造影劑粒徑為100nm-800nm。

4.如權利要求1所述的透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑，其特征在于：所用的藥物是多西他賽，紫杉醇，喜樹堿，羥基喜樹堿，姜黃素，和厚樸酚中的一種或兩種以上的混合物。

5.如權利要求1所述的透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑，其特征在于：所述藥物是多西他賽。

6.如權利要求1所述的透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑，其特征在于：所用的磷脂是大豆卵磷脂(SPC)，二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)中的一種或兩種及其以上混合物。

7.如權利要求1所述的透明質酸修飾的硅包裹載藥磷脂液態氟碳納米球超聲造影劑，其特征在于：采用硅沉積法在載藥磷脂液態氟碳納米球包裹一層硅殼，需要用氨水或者氫氧化鈉調節pH8.5-11。