[發明專利]淫羊藿素的合成方法

有效

• 申請號: 201710565818.1
• 申請日: 2017-07-12
• 公開（公告）號: CN107298667B
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 孟坤;方芳;張彥重;尚曉
• 申請（專利權）人: 北京盛諾基醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種淫羊藿素的合成方法，該方法包括以下步驟：

A.以式I化合物為原料，進行3、7位酚羥基保護，得到式II化合物；

B.將式II化合物與式III化合物反應，得到式IV化合物；

C.將式IV化合物進行重排反應，得到式V化合物；

D.將式V化合物去保護，得到式A化合物，其特征在于，步驟C中重排反應的催化劑為弗羅里硅土，并且在步驟C和步驟D之間還包括步驟G:將步驟C的反應液過濾，除去反應液中的弗羅里硅土催化劑，用甲烷氯化物洗滌濾餅，合并濾液提純，并向有機相中加入乙腈或乙醇，濃縮去除甲烷氯化物，再向其中加入乙腈或乙醇作為結晶溶劑，降溫到-5℃至5℃，結晶，過濾得到式V化合物；

并且，所述的式II化合物、式IV化合物和式V化合物的3位和7位酚羥基的保護基PG選自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、芐氧基甲基、芐基、對甲氧基芐基和三苯基甲基中的一種；并且所述的式III化合物中的取代基X選自溴、氯、羥基、對甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基中的一種。

2.根據權利要求1所述的方法，所述的式I化合物通過與選自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基氯甲烷、2-溴乙基乙醚、2-氯乙基乙醚、二氫吡喃、芐基溴甲基醚、芐基氯甲基醚、芐溴、對甲氧基芐溴、對甲氧基芐基氯和三苯甲基氯中的一種反應，得到式II化合物。

3.根據權利要求1所述的方法，所述的式III化合物選自異戊烯基溴、異戊烯基氯、異戊烯醇、對甲苯磺酸異戊烯醇酯和甲磺酸異戊烯醇酯中的一種。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步驟A中，反應溶劑選自醚類溶劑、鹵代烷烴和酰胺溶劑中的一種或幾種。

5.根據權利要求4所述的方法，所述的醚類溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷中的一種或幾種；所述的鹵代烷烴溶劑選自二氯甲烷或氯仿；所述的酰胺溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，還向反應溶劑中加入縛酸劑。

7.根據權利要求6所述的方法，所述的縛酸劑選自有機胺、堿性含氮芳香化合物、氫化物或者碳酸鹽，所述的有機胺選自N，N-二異丙基乙胺或三乙胺；所述的堿性含氮芳香化合物選自吡啶或其衍生物；所述的氫化物為氫化鈉；所述的碳酸鹽為碳酸鉀，反應溫度為0-40℃。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步驟B中，反應溶劑含有堿與非質子極性溶劑，或者反應溶劑中含有光延反應助劑與非質子極性溶劑，反應溫度為-20-70℃。

9.根據權利要求8所述的方法，所述的非質子極性溶劑選自醚類、芳香烴類、酮類、酰胺類溶劑和鹵代烷烴溶劑中的一種或多種。

10.根據權利要求9所述的方法，所述的醚類溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷溶劑中的一種或幾種；所述的芳香烴類溶劑選自甲苯或二甲苯溶劑；所述的酮類溶劑選自丙酮、甲基丁酮和甲基異丁酮溶劑中的一種或幾種；所述的酰胺類溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮溶劑中的一種或幾種；所述的鹵代烷烴溶劑選自二氯甲烷或氯仿溶劑。

11.根據權利要求8所述的方法，所述的堿選自堿金屬的碳酸鹽、醇鹽、氨鹽、有機胺鹽、氫氧化物、氫化物、烷基鋰化物和含氮有機堿中的一種或幾種。