[發明專利]萘醌二聚體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201710565107.4
• 申請日: 2017-07-12
• 公開（公告）號: CN107324999B
• 公開（公告）日: 2020-01-17
• 發明（設計）人: 譚寧華;汪哲;趙思蒙;宋立華;陳小強
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07C69/94
• 分類號: C07C69/94;C07C67/48;C07C67/56;A61K31/235;A61P35/00
• 代理公司: 32204 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種茜草屬(Rubia)植物中分離得到的萘醌二聚體，以其為活性成分的藥物組合物，以其為活性成分的NF?κB信號通路抑制劑，其制備方法及其在治療與預防NF?κB信號通路異常激活的相關炎癥疾病和癌癥的藥物中的應用，屬于藥物技術領域。本發明的Rubioncolin C(1)為從柄花茜草(Rubiapodantha D.)分離得到的萘醌二聚體，具有體內外抗腫瘤和NF?κB信號通路抑制活性。本發明能作為制備抗腫瘤藥物制劑和前體藥物的應用，具有制備成本低、毒性小、抗腫瘤效果好等優點。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一類萘醌二聚體，以及其作為NF-κB信號通路抑制劑或抗腫瘤藥物的應用，以及以其作為有效成分的藥物組合物，其制備方法及在制備治療與預防NF-κB信號通路相關的炎癥疾病與癌癥的藥物中的應用。

背景技術

1986年，Sen和Baltimore在成熟B細胞中首次發現核轉錄因子NF-κB，其為能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異性結合的蛋白因子。NF-κB廣泛參與多種生物學效應，包括細胞增殖、細胞凋亡、炎癥反應、免疫應答及腫瘤發生發展等重要的生理病理過程，是高等生物細胞中最重要的信號通路之一，其在細胞中的活動受到嚴格的調控。研究表明，在哺乳動物中，NF-κB家族成員主要有五種，分別是RelA(p65)、RelB、c-Rel、p50/p105(NF-κB1)和p52/p100(NF-κB2)，且能形成同或異二聚體，其中p65/p50是最主要的形式。NF-κB信號通路的激活主要分為兩類：經典途徑和非經典途徑，IKK的激活及IκBα的降解是該通路激活的關鍵。經典途徑中，TNF-α與TNFR1結合后，SODD(silencer of death domain)從受體中釋放出來，使信號蛋白TRADD(TNFR1-associated death domain)、TRAF2、TRAF5及RIP1(receptor-interacting protein 1)等連續募集到胞膜的TNFR1受體上，隨后TRAF招募Ubc13和Uev1A，使RIP1發生泛素化，繼而使其與TAB2相互作用，募集TAK1激酶復合體。另一方面，RIP1通過泛素化與NEMO結合，達到對IKK復合體的募集，最終實現TAK1對IKKβ的磷酸化激活。激活的IKK使IκBα在特殊位點發生磷酸化，隨后泛素化并被26S蛋白酶降解。p105亞基在GSK3β和Tpl2的作用下發生磷酸化，并隨后降解，形成自由的p65/p50復合體。p65/p50入核后經過一系列的入核后修飾過程(磷酸化、乙酰化、甲基化等)后，結合相應的κB位點，并激活NF-κB靶基因。非經典途徑中，NEMO是非必需的，受胞外刺激后，如CD40，LTβR，BAFF等，結合相應受體，導致TRAF相關蛋白的募集及隨后的NIK和IKKα的激活。激活的IKKα導致抑制蛋白p100發生蛋白水解過程，形成p52，RelB/p52入核，結合相應的κB位點，并激活NF-κB靶基因。此途徑中，上游激酶主要為NIK，它受到一個復雜的蛋白連接酶復合體的調節。在正常的靜息細胞中，NIK被泛素化，并經蛋白酶體降解，不能表達發揮作用。當受到胞外刺激，阻止NIK泛素化，故其被激活。

許多研究表明，在慢性炎癥導致癌癥的過程中，NF-κB信號通路有著非常重要的作用，能作為潛在的藥物作用靶點。該通路能調節許多基因的轉錄表達，涉及到免疫調節、細胞生存、炎癥及腫瘤的發生發展。許多疾病的發生都和該通路異常有關，特別是在腫瘤的發生發展過程中NF-κB常處于異常激活狀態。基于此，發現、設計或合成該通路的抑制劑成為熱點。有多種方式能抑制該通路活性，如抑制IKK激酶活力，抑制蛋白IκBα泛素化，抑制NF-κB核轉位等。目前，有多于700種NF-κB信號通路抑制劑，其種類有：抗氧化劑、肽類、小分子DNA/RNA、細菌及病毒蛋白、小分子化合物等，在這些抑制劑中，僅硼替佐米作為唯一一個被美國FDA批準的靶向NF-κB的小分子藥物。因此，發展結構新穎、特異性強的NF-κB信號通路抑制劑，具有十分重要的應用價值。

現有技術中未見有茜草科植物來源的萘醌二聚體Rubioncolin C(1)作為NF-κB信號通路抑制劑和抗腫瘤藥物的報道。

發明內容