[發(fā)明專利]胰高血糖素樣肽-1類似物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710559884.8
• 申請日: 2017-07-11
• 公開（公告）號: CN107188953B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發(fā)明（設計）人: 李奎;裴楊莉;楊述林;安翠平;齊傳翔
• 申請（專利權(quán)）人: 中國農(nóng)業(yè)科學院北京畜牧獸醫(yī)研究所
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C12N15/16;A61K38/26;A61P3/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;張立娜

本發(fā)明公開了一種胰高血糖素樣肽?1類似物及其用途。本發(fā)明所提供的胰高血糖素樣肽?1類似物的氨基酸序列的通式如下：Xaa₁?Ser?Glu?Gly?Thr?Phe?Xaa₇?Ser?Asp?Xaa₁₀?Ser?Xaa₁₂?Xaa₁₃?Xaa₁₄?Xaa₁₅?Xaa₁₆?Xaa₁₇?Xaa₁₈?Xaa₁₉?Xaa₂₀?Xaa₂₁?Phe?Xaa₂₃?Xaa₂₄?Trp?Leu?Xaa₂₇?Xaa₂₈?Xaa₂₉?Xaa₃₀。本發(fā)明將GLP?1的第二位的氨基酸由Ala替換成Ser，并改變其他位點的氨基酸，使得胰高血糖素樣肽?1類似物同時具有GLP?1及GIP的生物學功能，降低類似物使用劑量，且具有降糖作用。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學領域，涉及一種胰高血糖素樣肽-1類似物及其用途。

背景技術

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)具有廣泛的生理作用：GLP-1促進胰島素的生物合成和分泌；增加胰腺中對葡萄糖反應的胰島β細胞的數(shù)量，即有更多的胰島β細胞可以參與產(chǎn)生胰島素；GLP-1抑制胰高血糖素分泌；GLP-1抑制胰島β細胞的凋亡，促進胰島β細胞增殖和分化；GLP-1抑制胃的排空和胃酸分泌；GLP-1對進食中樞的作用；GLP-1對心臟和血壓的影響；GLP-1減少內(nèi)源性糖異生。正是由于GLP-1廣泛的生理作用，所以GLP-1對于糖尿病，特別是那些肥胖的2型糖尿病患者來說可能成為比較理想的治療藥物。但是，機體本身所產(chǎn)生的活性GLP-1卻很容易被二肽肽酶IV(DPP-4)降解而失活，為了提高GLP-1的生物活性，保持長時間有效的血漿濃度，發(fā)揮其治療糖尿病的作用，國內(nèi)外研究人員著力研發(fā)長效GLP-1類似物。

在飲食誘導的糖尿病鼠上驗證GLP-1、GIP治療效果的實驗結(jié)果顯示，同時使用GLP-1和GIP兩周的小鼠在體重降低、飲食量減少、脂沉積降低、血糖降低上都比單獨使用GLP-1或者GIP的效果更佳(Finan,Ma et al.2013)，而且3nmol·kg^-1GLP-1和GIP同時的效果相當于30nmol·kg^-1Liraglutide的治療效果。這一研究顯示GLP-1與GIP同時使用不僅僅可以提高治療效果，還可以大大降低用藥量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種全新的在保留降糖活性的基礎上，還能降低使用劑量的胰高血糖素樣肽-1類似物及其用途。

本發(fā)明首先提供含有如通式1所示氨基酸序列的蛋白質(zhì)。

通式1：

Xaa₁-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Xaa₇-Ser-Asp-Xaa₁₀-Ser-Xaa₁₂-Xaa₁₃-Xaa₁₄-Xaa₁₅-Xaa₁₆-Xaa₁₇-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Xaa₂₁-Phe-Xaa₂₃-Xaa₂₄-Trp-Leu-Xaa₂₇-Xaa₂₈-Xaa₂₉-Xaa₃₀