[發明專利]一種治療精神分裂癥的化合物及其應用

有效

• 申請號: 201710559306.4
• 申請日: 2017-07-11
• 公開（公告）號: CN109232549B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 竇飛;陳寅;靖鵬;邱印利;于民權;張桂森
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;C07D413/14;C07D295/088;C07D295/096;A61K31/5377;A61K31/4545;A61K31/496;A61K31/5375;C07D211/14;C07D211/32;A61P25/18;A61P25/08;A61P25/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種H3受體化合物及其應用，本發明提供的化合物體外實驗表明，與H3親和力高，提示能改善陰性癥狀和認知障礙；與利培酮相比，對H1的親和力弱，產生體重增加的副作用可能性較小。

技術領域：

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種治療精神分裂癥的化合物及其應用

背景技術

精神性疾病是嚴重危害人民健康的多發病和常見病的重大疾病之一，隨著社會環境的惡化和生活壓力的與日俱增，該類疾病發病率呈明顯上升趨勢。現已成為嚴重危害人們身體健康和社會發展的一類重要疾病。目前抗精神分裂藥物對陽性癥狀有效，但是對陰性癥狀和認知障礙療效很差，同時有較為嚴重的血糖升高、高泌乳素血癥和體重增加等不良反應。因此，研究開發療新型抗精神障礙藥物，是臨床急切的需求。

經過幾十年的研究，發現D₂，5-HT_1A，5-HT_2A和H₁等五個受體對精神分裂癥非常重要的作用。與D₂受體作用能有效治療精神分裂癥陽性癥狀。5-羥色胺系統在調節的前額葉皮層的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認知行為和工作記憶。前額葉皮層的錐體神經元和GABA中間神經元包含5-羥色胺受體5-HT_1A和5-HT_2A。5-羥色胺系統在調節的前額葉皮層的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認知行為和工作記憶^]。5-HT_1A與非典型抗精神病藥物治療相關，能改善陰性癥狀和認知障礙。5-HT_2A受體涉及到感知、情緒調節以及運動控制的各個方面，阻斷5-HT_2A受體可使多巴胺的釋放正常化，而起到抗精神病作用。

組胺(Histamine)，是一種關鍵性的生物胺，并在中樞神經系統和周圍神經系統中作為重要的神經遞質。組胺受體隸屬于G蛋白偶聯受體家族(G-Protein-Coupled-Receptors,GPCRs),共有4個亞型：H1，H2，H3，H4。組胺受體各個亞型之間序列同源性不高，為20-38％，其中H1和H2最早被發現，H3和H4相對發現較晚，最近發現H4受體參與了炎性調節和免疫調節的過程。組胺H3受體廣泛的分布于中樞神經系統和周圍神經系統中。研究發現，H3受體不僅是一種突出前受體(presynaptic receptor)，可以調節神經元上組胺能神經遞質的合成與釋放；同時H3受體還是神經元上的一種異身受體(heteroreceptor)，激活狀態下H3受體通過釋放組胺，可以誘導多種神經元遞質的釋放，如乙酰膽堿能、多巴胺能、GABA、色胺能以及去甲腎上腺素能等神經遞質。因此，通過H3受體可以調節多種神經遞質，從而進行多種精神/神經類疾病的治療，如拮抗H3受體可以治療癲癇、精神分裂癥、老年癡呆癥、睡眠障礙、過度肥胖、神經痛以及注意缺陷多動癥等疾病。

因此，尋找具有既能治療陽性癥，又能改善精神分裂癥的陰性癥狀和認知障礙，同時降低體重增加的副作用新化合物。

發明內容：

為了解決上述技術問題，本發明了相關的解決方案：

一方面，本發明提供一種化合物，其為式I所示化合物或者式I所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥

上述通式中，

n₁為3或4，

n₂為1或2；

Z為CH或N

R₁，R₂或R₃分別獨立地代表氫、鹵素、C₁-C₅的烷基、取代的C₁-C₅的烷基或C1-C5的烷氧基；